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1、急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 1 急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 第一部分初诊患者入院检查 诊断 2 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史 主要指MDS MPN等 是否为治疗相关性 包括肿瘤放疗 化疗 有无重要脏器功能不全 主要指心 肝 肾功能 有无髓外浸润 主要指中枢神经系统白血病 CNSL 1 病史采集及重要体征 3 实验室检查 骨髓细胞形态学 包括细胞形态学 细胞化学 组织病理学 血常规 血生化 出凝血检查 免疫分型 分子学检测 C KIT FLT3 ITD NPM1 CEBPA基因突变 细胞遗传学 诊断 分型相关的分子标志检查 如PML RAR AML1 ETO
2、 CBFb MYH11 MLL重排等 2 实验室检查 4 3 诊断 分类 1 急性髓系白血病 AML 的诊断标准参照世界卫生组织 WHO2008 造血和淋巴组织肿瘤分类标准 诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20 2 证实以下克隆性重现性细胞遗传学异常 t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 q22 t 16 16 p13 q22 t 15 17 q22 q12 即使原始细胞 20 也应诊断为AML 3 AML 含急性早幼粒细胞白血病 APL 的诊断应满足 2个髓系免疫表型阳性且淋系标记 2个或髓过氧化物酶 或非特异性酯酶 或丁酸盐 由于许多单位无法开展遗传学检查 而且FAB分
3、型和WHO分类又存在密切关系 WHO分类中的类型多可以在FAB分型中找到对应类型 在采纳WHO诊断AML的外周血或骨髓原始细胞下限为20 的前提下 也可以用FAB分型名称描述诊断 5 4 AML的预后和分层因素 AML不良预后因素年龄 60岁此前有MDS或MPN病史治疗相关性 继发性AML高白细胞 100 109 L 合并CNS L伴有预后差的染色体核型或分子学标志诱导化疗2疗程未达完全缓解 CR 再评估指征 6 4 AML的预后和分层因素 主要根据细胞遗传学 分子遗传学指标进行危险度分级 A 年龄 60岁AML 7 4 AML的预后和分层因素 主要根据细胞遗传学 分子遗传学指标进行危险度分级
4、 B 年龄 60岁AMLt 15 17 属良好核型 累及 3种染色体的复杂异常核型预后不良 染色体异常 3种 无论是否具有5 7 3q的异常 和正常核型一样 均属中等预后 8 急性髓系白血病 非APL 中国诊疗指南 第二部分急性髓系白血病 非APL 的治疗 9 AML 非APL 患者的诱导治疗 AML 年龄 60岁 年龄 60岁 无前驱血液病史 有前驱血液病史或治疗相关性AML 常规诱导缓解方案a含大剂量Ara C的诱导治疗方案b临床研究 诱导缓解治疗 临床研究常规诱导缓解方案cAllo HSCT 诱导缓解治疗见AML 14 诱导后的治疗见AML 11 诱导后的治疗见AML 12 诱导后的治疗
5、 a均可能需要2疗程 1 蒽环 包括IDA DNR 联合标准剂量阿糖胞苷 Ara C 即3 7方案 2 高三尖杉酯碱 HHT 联合标准剂量阿糖胞苷的方案 HA方案 3 HA 蒽环类药物组成的方案 如HAD HA DNR HAA HA 阿克拉霉素 等 b 1 蒽环 包括IDA DNR 联合大剂量Ara C 蒽环类药物为3天用药 剂量同上述 Ara C用量为1 0 2 0g m2 q12h 3 5天 第1 3 5天或1 5天 2 以HA 蒽环类药物组成方案 如HAD方案 HHT DNR用法同标准剂量方案 Ara C前4天为100mg m2 天 第5 6 7天为1 1 5g m2 q12h C均可能
6、需要2疗程 可以联合G CSF 1 蒽环 包括IDA DNR 或蒽醌类药物联合标准剂量阿糖胞苷 Ara C 即3 7方案 2 高三尖杉酯碱 HHT 联合标准剂量阿糖胞苷 Ara C 的方案 HA 3 HA 蒽环类药物组成的方案 如HAD HA DNR HAA HA Acla 等 完全缓解后治疗 Allo HSCT 可以在适当巩固治疗后 无供体的患者 临床研究2 3个大剂量Ara C单用方案或大剂量Ara C联合方案或3 4疗程标准剂量巩固治疗后 行Auto HSCT无移植条件者行标准剂量巩固治疗 Ara C联合蒽环 蒽醌类 HHT 鬼臼类等 诱导治疗失败 参考无前驱血液病史患者的治疗策略处理
7、AML 10 化疗药物推荐剂量 标准剂量Ara C100 200mg m2 天 7天 IDA8 12mg m2 d 3天 DNR45 90mg m2 d 3天 阿克拉霉素 Acla 20mg d 7天 HHT2 2 5mg m2 d 7天 或4mg m2 d 3天 化疗药物推荐剂量 标准剂量Ara C100 200mg m2 天 7天 IDA8 12mg m2 d 3天 DNR45 90mg m2 d 3天 Acla20mg d 7天 HHT2 2 5mg m2 d 7天 或4mg m2 d 3天 Mitox6 10mg m2 d 3天 10 2009年以来临床研究新进展 自2009年以来 一
8、系列AML临床研究结果相继发布 指南也相应做出重大修订 更改主要集中在以下两方面 一 对蒽环类药物诱导治疗剂量的再认识大剂量DNR与标准剂量DNR对比 E1900StudyNEnglJMed2009 361 1249 59 HOVON43StudyNEnglJMed2009 361 1235 48 60岁 大剂量DNR与标准剂量IDA对比 AML201StudyBlood 2011 117 2358 65 ALFA9801StudyJClinOncol 2010 28 5 808 14 60岁 二 去除诱导治疗方案中对米托蒽醌的推荐AML 12StudyJClinOncol 2009Dec28
9、 11 E1900研究 NEnglJMed2009 361 1249 59 本研究是一个开放的 多中心 随机对照的前瞻性III期临床研究患者来源 2002年12月 2008年11月间入组的657例初发的非M3的AML患者 中位年龄48岁 17 60岁 患者来自美国的99家医疗机构 目的 评价大剂量柔红霉素对成年AML患者的缓解率和长期生存的影响DNR45mg m2 3d Ara C100mg m2 7dDNR90mg m2 3d Ara C100mg m2 7d研究发起单位为成立于1955年的美国东部肿瘤协作组 EasternCooperativeOncologyGroup ECOG 12 E
10、1900研究主要结果 大剂量柔红霉素组CR率显著升高 中位OS显著延长CR中位OS大剂量柔红组 70 6 23 7月标量柔红组 57 3 15 7月P值P 0 001P 0 003 NEnglJMed2009 361 1249 59 13 E1900研究分层分析结果 中低危组 高危组 NEnglJMed2009 361 1249 59 高剂量DNR组 中低危患者获益明显 高剂量DNR组 高危组获益不显著 14 E1900研究分层分析结果 NEnglJMed2009 361 1249 59 大剂量DNR组对中危组OS有显著改善对年龄 50岁及WBC 10 000 mm3患者OS改善不显著 P 0
11、 05 15 JALSGAML201研究 患者来源 2001年12月 2005年12月间的129家中心入组的1 064例AML初发患者 非M3 15 64岁 中位47岁 研究目的 比较大剂量DA 总量250mg m2 和标量IA的疗效和副作用化疗方案 Ara C100mg m2d1 7联用 DNR50mg m2d1 5 DA方案 IDA12mg m2d1 3 IA方案 Blood 2011 117 2358 65 16 大剂量DA和标量IA的CR率相似 Blood 2011 117 2358 65 17 大剂量DA和标量IA的OS与RFS相似 Blood 2011 117 2358 65 18
12、 JALSGAML201研究的主要结论 大剂量DA 标量IA之间的疗效相似 具有相似的CR率两组OS RFS等疗效指标相似该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照的数据 19 AML 12主要研究内容 1 AML 12是一个多中心 随机对照的前瞻性III期临床实验研究 2 患者来源 1994年11月 2002年5月间入组的2 934例初发AML患者或继发性AML 非M3 3 比较两种不同化疗方案ADE MAE之间的疗效 在Ara c100mg m2d1 10联合VP 16100mg m2d1 5的基础上 加用柔红霉素50mg m2X3d米托蒽醌12mg m2X3d JClinOncol 20
13、09Dec28 20 ADE MAE化疗方案疗效分析 CR率 诱导早期死亡率 RFS OS均无差异 MAE复发率较ADE组低 但是CR期间的死亡率有增高的趋势 因此 二者8年OS相似 JClinOncol 2009Dec28 21 两种化疗方案化疗血象和支持治疗比较 对比ADE组 MAE组中性粒细胞 血小板恢复时间明显较慢 所需要的输血量 抗生素治疗时间和住院天数也较多 所有P值均提示两组显著性差异 JClinOncol 2009Dec28 22 AML12研究主要结论 MAE与DAE方案的CR率 早期诱导死亡率和RFS均无差异 两组OS无差异 MAE组复发危险性较低 但是CR期间骨髓抑制明显
14、 死亡率有升高的趋势 即使与50mg m2的DNR相比 12mg m2的MTN没有体现疗效上的优势 骨髓抑制更明显 NCCN指南不再推荐MTN作为诱导治疗用药 23 AML 非APL 诱导治疗后的监测 年龄 60岁 无前驱血液病史标准剂量Ara C诱导后骨髓监测及对策 停化疗后第7 14天 骨髓抑制期 复查骨髓 停化疗后第21 28天 骨髓恢复期 复查骨髓 血象 存在明显的残留白血病细胞 10 考虑双诱导治疗a残留白血病细胞 10 无增生低下 可给予双诱导治疗 标准剂量Ara C IDA或DNR Mitox等 或等待恢复残留白血病细胞 10 增生低下 等待恢复 完全缓解 进入缓解后治疗白血病细
15、胞比例下降不足60 的患者 按诱导失败对待未取得完全缓解 但白血病细胞比例下降超过60 的患者 可重复原方案一疗程增生低下残留白血病细胞 10 时 等待恢复 残留白血病细胞 10 时 可考虑下一步治疗 参考双诱导治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择 复查骨髓进行治疗调整 完全缓解后治疗见AML 13 诱导治疗失败 临床研究大剂量Ara C为基础的方案 Ara C联合IDA或DNR或蒽醌类药物 FLAG等 或大剂量Ara C再诱导 二线方案再诱导治疗 如含G CSF的预激方案 低白细胞计数者 等配型相合的Allo HSCT 二线方案达CR后再移植或直接移植 支持治疗 a大剂量Ara C 1 2g
16、m2 q12h 至少6个剂量 联合方案 如联合IDA或DNR或蒽醌类药物等 FLAG方案 氟达拉滨 Ara C G CSF 等标准剂量Ara C 蒽环或蒽醌类等药物 IDA或DNR 米托蒽醌 Mitox 等 含G CSF的预激方案 如CAG方案 G CSF Ara C Acla 等待观察 尤其是骨髓增生低下的情况下 AML 11 24 年龄 60岁 无前驱血液病史大剂量Ara C诱导后的后骨髓监测及对策 存在明显的残留白血病细胞 10 按诱导失败对待残留白血病细胞 10 无增生低下 等待恢复残留白血病细胞 10 增生低下 等待恢复 完全缓解 进入缓解后治疗骨髓已恢复 但达不到部分缓解标准的 按诱导失败对待骨髓恢复 达部分缓解 可换用标准剂量化疗再诱导 也可重复原方案一疗程 增生低下残留白血病细胞 10 时 等待恢复残留白血病细胞 10 时 按治疗失败对待 完全缓解后治疗见AML 13 诱导治疗失败 临床研究Allo HSCT 二线方案达CR后再移植或直接移植 二线方案再诱导治疗 如含G CSF的预激方案 低白细胞计数者 等支持治疗 AML 非APL 诱导治疗后的监测 AML 12 复查
