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1、原发性卵巢功能不全PrimaryOvarianInsufficiency POI 研究进展和诊疗策略 1 内容 定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享 2 2020 4 26 内容 定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享 3 2020 4 26 POI相关的术语 CooperAetal FertilSteril2013 95 1890 1897 4 2020 4 26 POI的命名和优点 POI命名的优点 反映受损的卵巢功能的连续变化 而非POF那么极端 POI诊断歧视程度低于POF
2、 对患者心理的影响减轻 ClinicalEndocrinology 2008 68 499 509 FullerAlbright 1942 首先提出了POI的命名 他强调 Theendstageofovarianfunctionistheprimarydefectratherthanabnormalityingonadotropinsecretion Avoidthediscomfortingandinaccuratestressingon failure likedeath sentenceforovarianfunctionandconception 5 2020 4 26 POI的定义
3、NelsonLM NEnglJMed 2009 360 606 614 定义原发性卵巢功能不全 POI 的标准为 40岁以下的妇女 持续4个月闭经或月经稀发 两次FSH 40IU L 测定间隔超过1个月 6 2020 4 26 一份针对4968名1958年出生的女性队列的审查发现 7 4 的女性患上了原发性或医源性POI 较低社会经济阶层此发病率为3倍以上 患有POI的女性报告QoL的可能性为两倍 10年之后 关于QoL 身体和精神健康的负面观念仍然存在 IslamandCartwright 帝国理工2011 ESHRE摘要 POI比我们想的还要常见 7 2020 4 26 年龄相关 40岁以
4、前 1 100 30岁以前 1 1000 闭经相关 原发性闭经患者中 10 28 继发性闭经患者中 4 18 LandT etal GynecolEndoerinol 2000Aug 14 292 302 POI的发生率 8 2020 4 26 内容 定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享 9 2020 4 26 卵巢储备功能随着年龄下降 卵泡随着年龄呈指数下降 化疗之后 可见加速下降p5 第5百分位数 p95 第95百分位数 DeVosMetalPrimaryOvarianInsufficiencyLancet2010 376 911
5、21 10 2020 4 26 卵巢储备功能随着年龄下降 健康卵巢储备功能 卵巢储备功能下降 年轻的卵巢 衰老的卵巢 分泌量增加 分泌量减少 分泌量减少 DeVosMetalPrimaryOvarianInsufficiencyLancet2010 376 911 21 11 2020 4 26 POI发生机制 卵泡功能障碍 卵巢中有卵泡 但病理过程阻碍了正常的功能 卵泡耗竭 卵巢中不存在原始卵泡 12 2020 4 26 POI发生机制1 卵泡功能障碍 原因 信号缺陷 FSH受体突变 促黄体生成激素受体突变 酶缺乏 芳香化酶缺乏症 自身免疫性 自身免疫性卵巢炎 卵泡数不足 黄素化卵泡 Nel
6、sonLM NEnglJMed2009 360 6 606 14 13 2020 4 26 POI发生机制2 卵泡耗竭 原始卵泡数量不足 睑裂 上睑下垂 内眦赘皮综合征 原因 自发加速性卵泡损失 特纳氏综合征 环境毒素 诱导卵泡损失 工业接触2 溴丙烷 NelsonLM NEnglJMed2009 360 6 606 14 14 2020 4 26 POI的发病原因 POI病因多数不明 病因不明 90 1病因明确 10 遗传基因7 2自身免疫10 50 2 1 NelsonLM NEnglJMed2009 360 6 606 142 JinM YUYandHuangH August2012Vo
7、l 55No 8 677 686 15 2020 4 26 POI常见病因分类 JinM YUYandHuangH August2012Vol 55No 8 677 686 16 2020 4 26 POI的病因1 遗传性 46 XX自发性POI 40岁时女性发生率1 单基因异常 综合症的一部分 下页表格 单基因异常 非综合征性POI相关基因 BoneMorphogeneticProtein15 BMP15 Diaphanoushomolog2 DIAPH2 inhibinalphasubunit INHA X染色体结构异常 NelsonLM NEnglJMed2009 360 6 606 1
8、4 17 2020 4 26 伴46 XXPOI的代表性综合征 NelsonLM NEnglJMed2009 360 6 606 14 18 2020 4 26 POI的病因2 代谢性 17 67 半乳糖血症妇女伴有POI 糖蛋白 糖脂 氧化压力和细胞凋亡的激活可能导致FSH功能障碍 17 OH缺乏也是引起POI的原因 JinM YUYandHuangH August2012Vol 55No 8 677 686 19 2020 4 26 半乳糖血症 典型的半乳糖血症会影响AMH和FSH分泌的水平 实心点为半乳糖组 空心点为对照组 AMH FSH JinM YUYandHuangH August
9、2012Vol 55No 8 677 686 20 2020 4 26 POI的病因3 自身免疫性 包括爱迪生氏病 自身免疫性多腺性综合征 干眼症 重症肌无力 类风湿性关节或系统性红斑狼疮 POI与许多自身免疫性疾病相关联 对自身免疫性POI的诊断是个艰巨的任务 非卵巢抗体介导了自身免疫性损伤 抗FSH和LH受体的抗体 抗甲状腺抗体T细胞和T细胞亚组介导了自身免疫性损伤 JinM YUYandHuangH August2012Vol 55No 8 677 686 21 2020 4 26 POI的病因4 医源性 化疗 环磷酰胺是非细胞周期特异性药物具有细胞毒性甚至休止细胞 这个药物能导致40
10、育龄期妇女卵巢衰竭的风险化疗药物对成熟卵泡损害很大 它能使颗粒细胞凋亡 放疗 接受了平均3 45年的全腹照射后 有26 患者发展成POI 她们平均年龄为23 5岁 手术 盆腔区域手术如子宫切除术 影响卵巢血液供应或者引起局部炎症 而导致POI JinM YUYandHuangH August2012Vol 55No 8 677 686 22 2020 4 26 POI的病因5 病毒性 病毒 腮腺炎性卵巢炎 2 8 结核病 疟疾 痢疾杆菌 水痘 巨细胞病毒 单纯疱疹一项研究表明 HIV阳性妇女的长期闭经风险是HIV阴性的妇女的3倍HIV阳性妇女中 AFC FSH 抑制素B和AMH值表现异常 Ji
11、nM YUYandHuangH August2012Vol 55No 8 677 686 23 2020 4 26 POI的病因学 PanayNandKaluE BestPractice ResearchClinicalObstetGynaecol2009 23 129 140 24 2020 4 26 内容 定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享 25 2020 4 26 POI的临床表现 月经 月经史原发性闭经 10 28 为POI继发性闭经 4 18 为POI多数患者 青春发育正常 已建立规则的月经前驱表现 多有 包括月经稀发 月经
12、频发 功能失调性子宫血 偶尔无 月经突然停止不来 停服避孕药 怀孕分娩后月经不恢复 RafiqueS SterlingWE NelsonLM ObstetGynecolClinNAm39 2012 567 586 26 2020 4 26 POI的临床表现 生育力 生育能力降低 但是 约50 的POI患者有不同的 难以预测的残存卵巢功能1 有50 84 患者卵泡有了新的生长 16 49 有排卵功能2 排卵和卵泡发育率取决于停经时间2 被确诊后仍有5 10 的患者会自发性妊娠 但这种可能性会随着时间的延长而减小3 1JinM YUYandHuangH August2012Vol 55No 8 6
13、77 6862WeltCK ClinicalEndocrinology 2008 68 499 5093KalantaridouSNandNelsonLM IssueAnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences 2000 900 393 402 27 2020 4 26 POI临床表现谱 NelsonLM NEnglJMed2009 360 6 606 14 28 2020 4 26 内容 定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享 29 2020 4 26 POI的长期结果 乳腺癌风险降低血管舒缩等 更年期症状性功
14、能障碍不孕不育早期骨质流失心血管疾病心理症状相关疾病 例如甲状腺病 阿狄森氏病 糖尿病 多内分泌腺病症 30 2020 4 26 POI和乳腺癌风险 CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancer Lancet1997 绝经前的女性 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 35 35 39 40 44 45 49 50 54 55 绝经年龄 岁 相对风险 31 2020 4 26 POI和更年期症状 更年期症状是比正常停经更常见以及更严重的症状 这些症状的病因可能是由于绝经提前 化疗或辅助内分泌治疗 90 的妇女接受手术绝经会
15、出现明显的血管舒缩症状 80 的乳腺癌女性患者会出现明显的血管舒缩症状 20 的进行内分泌疗法治疗乳腺癌的女性会由于血管舒缩症状而停止治疗 至少在30 的女性中 症状会持续存在 HickeyMetalLancetOncology2005 6 687 95GanzPetalJNatCancerInst 2001 30 130 34BarronTetalCancer2007 109 832 9 32 2020 4 26 POI和更年期症状 LeiningMG GelberS RosenbergR etal AnnalsofOncology 200617 1777 1782 33 2020 4 26
16、 POI和骨质疏松 POI组的股骨头和脊柱骨密度显著低于对照组 UygurD Seng l BayarD ArchGynecolObstet 2005 273 17 19 P 0 05 P 0 05 34 2020 4 26 POI和骨质疏松 AmaranteFetal BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch 2011 44 78 83 即使与绝经组相比 POI组低骨密度的比率也更高 35 2020 4 26 POI和中风的风险 META分析研究表明 POI患者中风风险明显高于对照组 RoccaWA GrossardtBR MillerVMetal Menopause 2012March 19 3 272 277 36 2020 4 26 POI和心血管疾病风险 研究表明 POI患者中总胆固醇和低密度脂蛋白高于对照组 预示POI患者的心血管风险高于正常人 GulhanI TheJournalofTheNorthAmericanMenopauseSocietyVol 19 No 11 pp 1231 1234 37 2020 4 26
