抗凝的药物精编PPT课件

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1、抗凝药物的认识 心内八病房 静脉血栓栓塞症 VTE 包括深静脉血栓形成 DVT 肺栓塞 PE 是继急性冠脉综合征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病 在医院所有死亡病例中 VTE约占10 欧盟6国 每年症状性VTE发生总数100万 死亡病例数超过艾滋病 乳腺癌 前列腺癌及交通事故造成死亡的总和 美国死亡病例超过29 6万 年 致死性PE在死亡前确诊不到50 背景知识 背景知识 国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一 美国胸科医师协会 ACCP 2004年发布了第7版 抗栓与溶栓治疗循证指南 中国也先后发布了 肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南 与 中国骨科大手术深静脉血栓形

2、成预防专家建议 高凝状态 恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢 髋部 腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症 血管壁损伤 创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管 循环淤滞 房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤 肥胖或妊娠造成的静脉闭塞 维柯氏三角 显示了血流异常 循环淤滞 血管壁异常 血管壁损伤 以及凝血因子异常 高凝状态 在静脉血栓栓塞症发生中的作用 VTE发生的危险因素 IIaCa2 VIIIVIIIaIIIPlt PF3Ca2 IIaXaVVaCa2 正常凝血过程 瀑布学说 PF3 磷脂 凝血酶原 II 凝血酶 I

3、Ia 纤维蛋白原 I 可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 内源性途径 胶原等带负电荷表面 HMWKK XIIXIIa 外源性途径 组织损伤释放 组织因子 III XIXIa IIa IXaXIIa K IXIXa VIIaVII XIIIXIIIa 参加因子 XXa VIII IX XI XIIV X II IIII VII Ca2 PF3 Ca2 IIa HMWK PKK 各种凝血因子的生理作用及病理表现 小结一 1 凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称 2 凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类 3 主要凝血因子包括参与内源途径的凝血因子 外源途径的 组织因子TF 因子 共同途径的

4、 因子 以及参与所有途经的 因子即Ca2 4 辅助凝血因子包括Fitzgerald因子 Fletcher因子 激肽释放酶原 以及von Willebrand因子 血管性假血友病因子 小结二 1 大多数凝血因子是蛋白酶 同时也是酶的作用底物 2 启动因素激活某一个凝血因子后 凝血因子便按顺序依次激活 蛋白酶水解 形成 瀑布 效应反应链 3 内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃其他带负电荷的异物表面激活 因子启动 外源性凝血途径由损伤组织释放的因子 启动 共同凝血途径从 a因子起始 新的凝血机制观点 1 内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉 外源性的因子 a和 形成的复合物可直接激活

5、 因子 从而代替了 和 a因子的功能 2 细胞的血液凝固模型研究表明 因子 a a激活 因子的能力是TF a的50倍 因此 在TF介导的 a因子形成过程中 因子可能处于中枢地位 3 因子的裂解产物和 a因子也能激活外源性的因子 4 凝血酶除促进纤维蛋白形成外 还通过激活血小板蛋白酶激活受体信号转导通路 激活血小板 促使血小板 颗粒释放 因子 还提供血小板因子3反应表面 中和肝素 a还可激活 放大因子 激活 a因子 催化 因子加速自身 a因子形成等 因此 在新的凝血机制观点中 PLT与 a因子的作用地位得到加强 5 a因子不参与生理 病理性血栓形成 但参与接触性 异物 血栓形成 凝血级联反应与凝

6、血机制 小结 内源性凝血途径 血液在试管内的自然凝固 血管支架 人工心脏瓣膜 动脉粥样斑块 体外循环 以及内置导管引起的血栓形成 外源性凝血途径 感染 内毒素血症 缺血缺氧等血管内膜损伤 以及生理性止血过程 活化部分凝血活酶时间试剂引起的是内源性凝血途径 凝血酶原时间试剂引起的是外源性凝血途径 凝血酶时间试剂引起的是共同凝血途径 抗凝药物的发展简史 Alban EurJClinInvest2005 1930s 1940s 1980s 1990s 2000s 普通肝素 多个作用靶点 注射 VKAs 多个作用靶点 口服 LMWHs 多个作用靶点 皮下注射 直接凝血酶抑制剂 单个靶点 口服和注射 间

7、接Xa因子抑制剂 双靶点 注射 直接Xa因子抑制剂单个靶点 口服 现在 DTIs directthrombininhibitors ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 30年代普通肝素进入临床应用 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 肝素抗凝机制 外源性凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤

8、维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系大学生McLeanJ发现的 1937年由加拿大BestCH与MurrayG首次应用于临床 肝素 1 肝素平均相对分子质量15000 对 a因子与IIa因子的作用强度比为1 1 2 普通肝素可与抗凝血酶 AT 分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型 变构后的AT 可与凝血因子 a 结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用 因此普通肝素对凝血的3个阶段都有抑制作用 3 口服普通肝素在消化道内不能吸收 静脉

9、注射可即刻发挥抗凝作用 普通肝素激活PLT作用较强 能被血小板因子4 PF4 中和 需根据体重调整剂量 4 普通肝素的主要不良反应是出血 肝素诱导的血小板减少症 还有骨质疏松 嗜酸性粒细胞增多 16 普通肝素并非临床的最佳选择 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 40年代华法林进入临床 IIa 静脉直接凝血酶抑制

10、剂 1990s 华法林 1 华法林为维生素 拮抗剂 1939年由LinkKP发现 1953年首次用于临床 2 凝血因子 在肝中首先合成为前体 无抗凝活性 这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素 参与下羧基化 才具有抗凝生物活性 华法林可抑制此羧基化 从而发挥抗凝作用 3 口服后很快自肠道吸收 90 与血浆蛋白结合 在肝中被细胞色素P450酶系代谢 代谢产物与葡萄糖醛酸结合由尿和粪便排出 4 对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便 但给药方案复杂 停药后抗凝效果还能持续多天 而且可与药物 食物相互作用 产生不可预知的效应 华法林并非临床的最佳选择 ATIII Xa IIa 1 1ratio

11、普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 80年代低分子肝素进入临床 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 低分子质量肝素 1 1976年Johnson发现由普通肝素经过解聚和分离所得 一般相对分子质量低于7000为低相对分子质量肝素 2 与AT 特异结合 而后抑制 a和 a因子的活性 肝素对凝血酶活性的抑制 需要其肽链上的五聚糖有足够的长度 较短的肽链不能

12、催化此反应 但仍能抑制 a因子 因此低相对分子质量肝素对 a与 a因子的抑制作用强度不同 相对分子质量越大 抗 a因子活性越强 3 皮下注射吸收完全 生物利用度高达90 半衰期较长 为3 5h 血小板减少症发生率较低 约0 1 PF4中和作用弱 不良反应小 一般不需要实验室监测凝血指标 4 鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素 肝素 低分子肝素抗IIa活性差异 药物 平均分子量 D 抗Xa 抗IIa比例 UFH 普通肝素 15000 100 100 Tinzaparin 亭扎肝素 6750 100 50 Dalteparin 达肝素 6000 100 40 Nadroparin 那屈肝素 45

13、00 100 28 Enoxaparin 依诺肝素 4200 100 20 Fondparinux 磺达肝癸钠 1725 100 0 GerotziafasGT etal JThrombHaemost2007 5 955 62 23 低分子肝素并非临床的最佳选择 普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素平均分子量4000 5000d抗Xa大于抗IIa活性 抗Xa 抗IIa 2 4 1 低分子量肝素抗凝机制 ACCP7 Chest 2004 126 188 203 WALENGAJM etal TurkJHaematol2002 19 2 137 150 JEFFR

14、EYI WEITZ TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 337 688 698 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175 使用低分子肝素出血反应 小结一 1 肝素需要持续检测 有严重不良反应 如出血 血栓形成 骨质疏松 不能口服 2 低分子质量肝素较安全 使用更方便 但不能口服 没有解毒药 不能用于肾衰病人 3 华法林治疗窗窄 同其他药物及食物相互作用 像普通肝素一样也需要常规检测 临床急需新型 口服抗凝药物 小结二 1 血液凝固的过程是一个级联式的放大反应 理论上来讲 多个凝血因子均可作为靶点

15、 但由于级联反应的 交叉对话 因素 以及反应 交叉点 a因子 a因子位于凝血共同途径 目前研究较为广泛 主要作用靶点 2 全球较大规模公司1979 2010年以 a a因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个 其中百时美施贵宝 赛诺菲安万特 拜尔公司 礼来药厂的 a因子抑制剂专利分别达170 60 40 30个 辉瑞制药 默克公司的 a因子抑制剂专利分别达110 90个 理想抗凝药物的特点 口服用药方案简便 费用低 疗效可预测治疗窗宽固定剂量抗凝作用能快速逆转 可逆性 抗凝作用能快速逆转 可逆性 与食物 药物相互作用小 新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足 新型抗凝药物的研发 外源性

16、凝血途径 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa DouglasB Cines Chest1986 89 420 426 组织因子 内源性凝血途径 Xa因子 1 凝血级联反应中占据共同途径的起始位置 它可将II因子转变为IIa因子 因此 a因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向 2 a因子抑制剂按是否依赖于AT 因子可分为间接与直接抑制剂 直接 a因子抑制剂直接作用于 a因子分子的活性中心 既抑制血浆中游离的 a因子 也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的 a因子 3 激活凝血所需的 a因子浓度范围要比凝血酶广 因此 直接 a因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗 而后者可降低对凝血功能监测的需求 这正是该类药物优于华法林的一个原因 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子量肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008