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1、抗凝血药分类及作用机制 抗凝血药 anticoagulants 是一些干扰凝血因子 阻止血液凝固的药物 主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗 抗凝 血酶 药物 普通肝素 UFH 低分子肝素 LMWH 维生素K拮抗剂 VKA 磺达肝癸钠水蛭素 比伐卢定抗血小板药物 环氧化酶抑制剂 阿司匹林ADP受体拮抗剂 抵克力得 氯吡格雷血小板糖蛋白IIb IIIa受体拮抗剂 替罗非班 依替巴肽 溶栓药物 抗纤维蛋白 tPA抗纤维蛋白和纤维蛋白元 UK SK 动脉血栓和静脉血栓的差别 动脉血栓 血流速度快 更依赖血小板的作用 因此治疗以抗血小板为主静脉血栓 血流速度慢 对血小板作用依赖性低 因此静脉血栓以抗凝血
2、因子为主 凝血级联的主要步骤 内源性途径 a Ca2 Va PL Ca2 PL a Ca2 PL 外源性途径 组织损伤 纤维蛋白多聚体 抗凝药物发展史 多靶点iv 多靶点po 多靶点IH 单靶点po iv 双靶点iv 单靶点po 目录 肝素篇 水蛭素篇 目录结构 华法林篇 新型口服抗凝血药篇 肝素篇 新型抗凝血药 凝血酶IIa Xa抑制剂 抗凝血药种类 肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物 因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子 华法林 肝素类似物 XIa IXa Xa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa VIIa 肝素 组织因子 抗凝血酶III 内源性凝血途径 外源性凝血途径 肝素抗凝
3、机制 抗IIa活性与肝素分子量相关 分子量5400以上才具有抗IIa活性 低分子肝素 LMWH 是第二代肝素类抗凝剂 是普通肝素酶解或化学降解产生的片段 与肝素相比具有的优势 出血发生率低于普通肝素 无需实验室检测 病人可居家使用 按体重给药 抗凝效果可以预测 对血小板功能影响小 IH 更高的生物利用度 90 VS30 更长的血浆半衰期4 6hVS0 5 1h 分子量小 与Xa结合选择性高 对IIa作用弱 不影响已形成的凝血酶 抗血栓作用强 缺点 只能注射给药 不能肌肉注射仍然有HIT风险用药期间适当补钙 长期使用低分子肝素可能导致骨质疏松无有效拮抗剂常用的低分子肝素 依诺肝素 达肝素钠 低分
4、子肝素钙 那屈肝素钙 等 临床常用的有低分子肝素钠 钙 与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注 经皮下注射生物利用度高 半衰期较长 出血不良反应较少 一般不需要检测凝血指标 可以用鱼精蛋白部分中和 二 低分子量肝素 禁忌症 1 有出血危险的器官损伤 消化性溃疡出血性脑血管意外等2 都肝素 低分子肝素及其衍生物过敏3 有与使用肝素有关的血小板减少症病史的4 产后出血及严重肝肾功能不全5 严重高血压严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎的患者 适应症 1 预防血栓栓塞性疾病 如心肌梗塞血栓栓塞性静脉炎 2 治疗血栓栓塞性疾病3 在血液透析中预防血凝块形成4 治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗 用法用量
5、低分子肝素钙 速碧林 规格0 4ml 4100U0 6ml 6150U 预防性用药 每日注射1次适用于所有全麻下施行手术的患者 硬膜外麻醉因理论上有增加硬膜外血肿的可能性 术前是否注射酌情考虑 依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间 普外科手术 肝素平均使用时间 10天 治疗期间监测血小板计数 正常情况下 预防剂量的低分子肝素不影响APTT 治疗性用药 每日注射2次剂量 依据体重范围按照 1ml 10kg的剂量每12小时1次 常规剂量 0 4ml 次4100iuq12h 常规剂量 0 4ml 次q12h时间 不超过10天 除非禁忌 口服抗凝药尽早使用不稳定心绞痛及非Q波性心肌梗塞 没有低分子肝
6、素同溶栓药物联合使用的临床资料 故如有必要性溶栓治疗 建议停止低分子肝素治疗 监测 血小板计数 可能需要测定抗凝血因子Xa活性 四 化学合成肝素类似物 化学全合成的肝素类似物优点 皮下注射生物利用度高生物半衰期长抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点 无特异性的拮抗剂 经生物素修饰的艾卓肝素 可以用卵白素作为解毒剂 磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物 是FXa选择性抑制剂 磺达肝素通过对ATIII活化 高效增强其FXa的抑制 可高达300倍 而发挥作用 在血浆中 磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合 不会引起HIT 血小板减少 皮下注射生物利用度为100 以原型从肾脏排泄 VII
7、a Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 磺达肝癸钠 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 磺达肝癸钠 四 化学合成肝素类似物 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症 HIT 1 0 1 0 监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮 肾脏网状内皮 肾脏肾脏半衰期 SC 2h3 5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以 水蛭素篇 天然水蛭素 重组水蛭素 来匹芦定 水蛭素类似物 比伐芦定 R
8、GD 融合水蛭素 抗凝血药种类 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质 是迄今最强的一类天然抗凝物质 通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用 同时也有抑制血小板聚集作用 缺点 口服抗凝效果弱 大多静脉使用 作用时间短 可存在抗原性 VIIa Va XIa IXa Xa IIa VIIIa 激活 激活 激活 激活 激活 组织因子 水蛭素类 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIIa 水蛭素抗凝机制 美国 FDA 2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中 可以作为普通肝素和血小板糖蛋白 b a受体阻滞剂的替代药物 水蛭素 直接抑制凝血酶I
9、Ia 抑制血小板聚集 水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗 水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用 不受血小板释放物质的影响 有明显的量效关系 水蛭素 临床主要用于 肝素导致的血小板减少性血栓预防手术后血栓形成防治冠状动脉成形术后再狭窄不稳定型心绞痛 急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗DIC 血液透析中血栓形成特点 对已形成的血栓有抗栓作用较少引起出血存在抗原性 比伐卢定比伐卢定不与血浆蛋白 红细胞结合 在血浆中游离存在 不与P450作用 血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被可逆性抑制 但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响 口服不易吸收 需注射液给药
10、 静脉注射后5min可以达峰 大部分以原形经肾脏排泄 在肾功能正常状态下半衰期为25min 水蛭素抗凝机制 美国 FDA 2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中 可以作为普通肝素和血小板糖蛋白 b a受体阻滞剂的替代药物 华法林篇 新型抗凝血药 凝血酶IIa Xa抑制剂 抗凝血药种类 华法林 华法林是维生素K拮抗剂 通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II VII IV V而发挥抗凝作用 具有价廉 有效 维持时间长的特点 但治疗窗窄 个体差异大 不良反应多 华法林 维生素K拮抗剂 华法林 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIII
11、a Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 华法林是过去唯一的口服抗凝剂 临床上应用广泛 主要用于需长期维持抗凝的病人 如深静脉血栓形成 心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等 优点 口服吸收率为100 吸收后60 90min后达到血药高峰半衰期约36h 42小时 抗凝的最大效应时间为72 96h主要与白蛋白结合 结合率高 99 经肝脏P450酶系代谢 大部分经肾脏排泄 蛋白结合率98 99 缺点 治疗窗窄 剂量不易控制 起效慢 常见的不良发应是出血 最常见是鼻出血 此外有齿龈 胃肠道 泌尿生殖系统等对于出血 一般采用维生素K1对抗治疗药物相互作用多 肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效 ACCP推荐的口服
12、抗凝药物适应症及相应的INR范围 用法用量 华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量 中国人初始剂量建议为3mg 维持INR2 0 3 0的平均维持剂量一般为3 45mg 每天一次口服 对华法林敏感者 如老年 肝功能受损 充血性心力衰竭和出血高风险患者 初始剂量应低于3mg 不推荐使用初始冲击量 否则可能使蛋白C活性下降 造成一过性高凝状态 甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时 需低分子肝素合用5 7d 剂量调整 用药第3天测定INR 若INR1 5 可暂不增加剂量 7天后再测定INR若INR与基础水平比较变化不大 可增加1mg d 剂量调整应依据INR值 每次增减的量为0 5 1mg d 如果以往IN
13、R一直很稳定 偶尔出现INR增高的情况 只要INR不超过3 5 4 0 可以暂时不调整剂量 3 7天再查INR 抗凝强度监测 监测指标 国际标准化比值 INR 凝血酶原时间 PT 监测频率 第1周至少查3次INR 1周后改为每周1次 直到第4周 INR达到目标值并稳定后 连续两次在治疗的目标范围 每4周查一次INR 药物相互作用 增强华法林作用 药物相互作用 减弱华法林作用 新型口服抗凝血药篇 凝血酶IIa直接抑制剂 凝血因子Xa抑制剂 新型抗凝血药 凝血酶IIa Xa抑制剂 抗凝血药种类 新型抗凝血药是以口服为特点 具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物 包括直接凝血酶抑制剂 达比加群酯 直接X
14、a因子抑制剂 利伐沙班 依度沙班 阿派沙班 优点 与常用药物及食物间的相互作用很小 无需调整剂量和用药监控 一 直接IIa抑制剂 达比加群Dabigatran Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 2008年 达比加群酯 达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物 是一种新型 非肽类 竞争性 可逆的凝血酶抑制剂 特点 前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用达比加群酯的口服生物利用度是6 浆达峰时间为2h 半衰期长14 17h主要由肾脏清除 对游离和结合的凝血酶都有抑制作用还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集 其不依赖于肝脏细胞色素P450
15、系统代谢 因此在治疗剂量下 本品与其他药物的相互作用较少 安全性较高达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件 且没有肝毒性 达比加群酯 二 凝血因子Xa抑制剂 Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班药理学特性对Xa因子具有高度的选择性 既可以抑制呈游离状态的Xa因子 还可抑制结合状态的Xa因子 对血小板聚集没有直接作用 利伐沙班口服生物利用度为80 用药后起效快 在服药后2 5 4 可以达到最大的血药浓度 有两种清除模式 2 3在肝脏中代谢 1 3以原形通过肾脏排泄 清除半衰期是7 11 并且重复
16、服药没有蓄积 缺乏有效拮抗剂 二 凝血因子Xa抑制剂 利伐沙班 传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂 具备理想抗凝药物的特点 口服 一天一次起效快速 给药后2 4小时达到血药浓度峰值 固定剂量生物利用度高 10mg 生物利用度接近100 治疗窗宽无需监测与食物 药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素 而安全性与依诺肝素相当 有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用 预防使用不推荐联合用药 当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时 最佳处理方案可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子接受Xa因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂 例如利福平 大环内酯类抗生素 苯妥英钠 抗人类免疫缺陷病毒药物 抗抑郁药 钙拮抗剂 类固醇和吡咯类抗真菌药 以及P 糖蛋白类药物 例如地高辛 胺碘酮和免疫抑制剂等 利伐沙班 注意事项 各种常用抗凝药物特性 抗凝药物 代表药物 抗凝特性 普通肝素 普通肝素 有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素 达肝素 低分子量肝素钠 依诺肝素那曲肝素 抗Xa
