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1、经颅磁刺激在精神分裂症中的研究和治疗应用 广州市惠爱医院 广州市脑科医院 门诊部黄雄 据世界卫生组织估计 全球精神分裂症的终身患病率大概为3 8 8 4 美国的研究 终身患病率高达13 我国1994年调查数据 城市地区患病率7 11 农村4 26 FredmanCP etal ECTHandbook1995AmericanPsychiatricAssociationTaskForceonECT WashingtonDC APA2001WagnerKJetal CNSDrugs2005 19 9 745 758 精神分裂症的流行学调查 病理形态学研究 结构性CT MRI发现 脑萎缩 脑体积 侧脑
2、室 额叶 颞叶 基底节 丘脑尤为突出功能性MRI PET证实 上述部位脑组织代谢异常 神经元退行性变 可塑性 前额叶血流 与阴性症状 前额叶皮质和颞叶血流和葡萄糖及氧代谢 神经生化研究 DA功能亢进假说 中脑边缘系统DA活动过度 阳性症状 苯丙胺模型 经典抗精神病药物消除阳性症状的机理为阻滞DA受体功能 随年龄增加 阳性症状 阴性症状 前额叶及皮质下DA受体 5 HT功能异常假说 非典型抗精神病药对5 HT2A受体的阻断 DA2受体的阻断 TMS的发展 1832年Faraday发现电磁现象1848年DuBois阐述了电流和神经细胞活动之间的联系 为人们用电磁技术研究和干预大脑功能提供了可能19
3、65年 Bickford和Freeming开始用振荡磁场刺激人和动物的外周神经1985年Barker首次发表了TMS的论文报道1992年出现了第一台重频磁刺激器 TMS使用和刺激模式 single pulseTMS单刺激paired pulseTMS成对刺激twopulsesdeliveredtothesamecoil twopulsesdeliveredtotwodifferentbrainregionsusingtwodifferentcoils combinationofperipheralstimulationandsingle pulseTMS PAS pairedassociati
4、vestimulation repetitiveTMS重复刺激conventional sloworlow frequencyrTMS1Hz t t t stimulationfrequency upto100Hz trainduration TMSon intertraininterval TMSoff totalduration 2s 8s t 1000s t Example DepressionProtocol 10Hz 2son 8soff 100trains t 1s 10Hz 高频刺激一般 200p 分钟 低频高频 常规TMS与模式化TMS TMS常用的研究方法 目前已经有多项研究
5、从不同角度 采用TMS对正常和异常人类脑组织的多种功能开展了研究 皮层刺激反应阈值运动阈值 皮层刺激 TMS主要用于对皮层运动区的刺激 这是由于在运动皮层进行刺激后 可以引起外周肌肉的收缩 从而能够记录到清晰的易于测量的信号 并进行分析 反应阈值MEP的波幅静息期 SP 成对脉冲反应 ppTMS 反应阈值 当给予运动皮层一个足够强度的刺激后可以在其支配的肌肉上产生运动诱发电位 MEP 通过常规的肌电图仪观察到或记录下来进行测量产生反应所需要的刺激强度 MT 运动阈值 motorthresholds MT 运动阈值测定拇短展肌 APB 松弛状态下刺激运动皮层 在l0次刺激中 有5次所诱发MEP波
6、幅 50uV的最低刺激强度为皮层运动阈值 运动阈值 motorthresholds MT MT主要用于评价皮质脊髓束的兴奋性 脊髓损伤或脑卒中导致皮质脊髓柬受损后运动闽值将明显升高 卒中的急性期如MEP无法诱发 则预示神经功能严重受损 低闽值表示皮质脊髓束的高兴奋性 如特发性癫痫 强迫观念及早期的肌萎缩侧索硬化症等 MEP的波幅 当TMS以适当的刺激强度作用于运动皮质时 可在对侧肢体肌肉记录到MEPs 如周围神经完整 则MEPs波幅反映皮质脊髓束的完整性及运动皮质和a前角运动神经元的兴奋性 以上结构如存在异常则MEPs波幅减小 MEP波幅与刺激强度有关 随着刺激强度的增加 MEP波幅相应增高
7、但是二者之间并非线性关系 静息期 SP TMS诱发出MEP后 当嘱受试者收缩同一目标肌肉时 肌电图显示肌肉活性下降 这段时期称静息期 表现为对侧目标肌肉自主收缩活性受到抑制 即从记录到磁刺激MEP后该肌肉恢复肌电图活性的时间间隔 静息期主要经胼胝体传导通路调节 如胼胝体联合病变则静息期延迟或消失 成对脉冲反应 ppTMS ppTMS是指通过同一个刺激线圈给出一对刺激 前者为阈下刺激 后者为阈上刺激根据两次刺激之间间隔期 ISI 的不同 成对刺激所诱发的反应可以增强 易化 也可以减弱 抑制 当ISI较短 1 6ms 时 产生刺激反应为抑制ISI介于8 20ms时则通常产生易化 用于对疾病状态下兴
8、奋和抑制环路功能的研究 两种成对刺激与兴奋性 皮层和局部连接 采用TMS的方法对不同皮层区域之间的联系进行研究通过对运动皮层的刺激形成跨胼胝体抑制是其中最为成熟的技术之一可以用于研究运动皮层和小脑之间的联系 采用这种方法 在小脑给予一个可调节刺激 大约可以使皮层活动抑制50 皮层可塑性 是指大脑对重复刺激产生反应的一种方式 可能是突触或细胞水平发生改变的结果皮层可塑性的变化也可以通过重复TMS rTMS 来进行研究在这些试验中 采用rTMS持续刺激一段时间 从而在相应皮层区域引起可塑性的变化 TMS在分裂症研究中的应用 组织病理学研究提示分裂症患者可能存在神经兴奋或抑制功能异常 皮层兴奋性研究
9、结果 MEP波幅高 MEP的潜伏期短 Puri等发现未用药的患者 运动诱发电位 MEP 的潜伏期短于对照者 MT降低 Eichhammer等 2004 发现分裂症患者MT显著低于正常对照者 皮层抑制性研究 近期的研究发现分裂症患者存在皮层抑制功能的损害研究测定的主要指标为SP ppTMS抑制 跨胼胝体抑制和小脑抑制 静息期 SP Fitzgerald等 2002 的三项研究均发现服药的分裂症患者与对照者相比SP显著缩短Daskalakis等 2002 观察到未服药的分裂症患者 SP显著短于服药的分裂症患者 ppTMS抑制 Pascual 2002 和Daskalakis 2002 发现分裂症患
10、者较对照者ppTMS抑制减弱 并且精神症状越重 抑制的程度越低Fitzgerald等 2002 未发现两者间存在显著差异 跨胼胝抑制 Daskalakis等 2002 发现未服药的分裂症患者跨胼胝体抑制程度显著低于对照者Boroojerdi等 1999 也观察到服药的分裂症患者跨胼胝体抑制的潜伏期及持续时间均长于正常对照 小脑抑制 Daskalakis等 2005 采用ppTMS抑制的方法观察分裂症患者的小脑抑制功能结果发现分裂症患者较正常对照者小脑抑制功能缺乏这种缺乏可能与分裂症患者小脑功能异常或小脑 丘脑 皮质连接功能障碍有关 TMS治疗前后MEP和MT的变化 Oxleg等 2004 发现
11、rTMS刺激后 分裂症MEP波幅显著增高 对照组显著降低 MT在分裂症组显著降低 对照组显著增高这种异常可能与分裂症患者运动皮层的抑制性减弱有关 Fitzgerald等 2004 也得出了类似的结果 研究均表明 rTMS引起的皮层可塑性反应 在分裂症患者中显著降低 TMS在分裂症治疗中的应用 TMS治疗参数 刺激频率 高频TMS 1Hz 能增强皮层兴奋性 低频TMS 1Hz 则减弱皮层兴奋性刺激强度 高强度可使皮层兴奋性增强刺激持续时间长 可使皮层兴奋性增强 精神分裂症病理基础 阴性症状与前额叶皮质活动减弱有关 因此对前额叶皮质进行高频刺激可用以改善阴性症状幻觉与颞顶叶活动增强有关 因此对颞顶
12、叶进行低频刺激可治疗幻听 rTMS治疗精神分裂症的阴性症状 部位 左侧前额叶背外侧皮质频率 5 20Hz强度 80 120 MT刺激总量 每日刺激总数1000 1600个治疗时间 10 20天 左侧前额叶背外侧区 DLPFC 定位 APB MC Leftside MotorcortexlocalizationwithMEPcontrolandgetthehighestamplitudewiththelowestpower motorthreshold Movethecoil5cminfrontFixthecoiltothearmPatient sheadmustbestabilized DLP
13、FC DorsolateralPrefrontalCortex MEPrecording 研究设计1 研究组别 3组 每组17例患者2 10Hz刺激组 每天1000个脉冲 1Hz刺激组 每天100个脉冲 对照组3 每天刺激1回 共计20回 持续4周4 抗精神病药物治疗维持 rTMS治疗阴性症状疗效 rTMS对阴性症状无效研究 1999年Klein等入组33例患者 rTMS刺激右侧前额叶 1Hz 110 MT 共刺激1200次 结果与伪刺激组 n 15 相比 治疗组 n 16 所有临床评定量表包括PANSS BPRS均无显著性差异 Holi等用rTMS治疗22例慢性精神分裂症患者 共刺激1000
14、0次 LDLPFC 10Hz 100 MT 发现治疗组与伪刺激组PANSS评分均有改善 组间无明显差异 rTMS治疗精神分裂症的幻听症状效果 背景 大约有50 70 的精神分裂症患者会出现幻听大约有25 30 的精神分裂症患者的幻听抗精神病药物是难治的 导致功能残疾 产生行为失控和暴力行为 并且还可导致高达25 的患者出现严重的自杀企图 因此 迫切需要开发新的治疗方法 rTMS治疗精神分裂症作用机制 阴性症状可能与前额叶功能降低有关 高频rTMS 1Hz 可能提高局部脑区的血流量及代谢水平 增加神经元的兴奋性 对皮质有激活作用 升高伏隔核细胞外多巴胺浓度 可改善阴性症状 幻听可能与颞叶皮层活动
15、过强关 rTMS 1Hz 可能减少局部脑区的血流量及代谢水平 降低直接刺激脑区及功能相关脑区的皮质兴奋性 降低伏隔核细胞外多巴胺浓度 能够改善幻听症状 rTMS治疗精神分裂症作用机制 近年来影像学研究显示 幻听是一种特定的分散的脑结构异常 累及处理听觉信息和言语的额颞叶网络脑区的改变幻听的严重程度与额 顶 颞脑区的体积减小显著相关 伴幻听的精神分裂症患者左侧颞顶叶听觉 言语联络皮质和丘脑 海马及纹状体区域血流活动加强幻听的功能连接研究表明 精神分裂症患者存在额颞叶之间的联系异常 主要是左背侧前额叶 DLPFC 与左侧内 上颞叶皮层之间的功能相关系数降低 精神分裂症幻听与额叶兴奋性增加和额颞叶联
16、络异常有关 推测rTMS可能通过影响皮质的兴奋性改善幻听症状 TMS治疗幻听参数 A 2 5cmandB 1 5cmaresuggestedasstandardpositioningprocedure1Hz 1800pulses 30minutestotalduration 低频TMS治疗幻听刺激部位 T3 刺激点 T3上2 5cm 向后1 5cm DepressionPatientswithabnormalitiesintheDLPFC F3 F4 5cmanteriortotheoptimalsiteofamotortwitchinahandmuscle10Hz 2son 8soff 100trains 90 110 MT DLPFC脑电图位置F3 F4 rTMS治疗精神分裂症的幻听症状 部位 左颞顶叶皮质频率 0 3 1Hz强度 80 100 MT刺激总量 每日刺激总数600 1000个治疗时间 10 20天 rTMS治疗精神分裂症的幻听症状 临床效果Hoffman等 2005 对50例右利手 每天至少有5次幻听的精神分裂症患者行rTMS 1Hz 90 MT 刺激左颞顶叶皮层治疗
