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1、内分泌生理学EndocrinePhysiology内蒙古医科大学附属医院段培林 1 第一节概述 第一章内分泌生理学总论 2 一 内分泌生理学的发展历史 发展阶段 实验内分泌学神经内分泌学神经内分泌免疫网络 起源 19世纪后半叶 发现Addison病和Graves病 3 一 实验内分泌学 时间 20世纪初 20世纪60年代 两个手段 切除某个腺体腺体提取物的注射或腺体移植 4 一 实验内分泌学 成果 1 20世纪初 几种简单的激素被提取 肾上腺素1901年药理学教授Abel胰泌素1902年英国生理学家Bayliss和Starling 1960年搞清其化学结构 5 2 20世纪20 40年代 类固
2、醇激素研究的鼎盛时期 1942年 Lich和Sayers分离了ACTH1944年 Lich和Evans分离了GH Reichstein和Kendall 1937 分离 纯化并合成了肾上腺皮质激素Butenandt等 1930 确定了雌激素的化学结构 1935年 他又和Ruzicka和Wettstein确定了睾丸酮的结构 6 3 20世纪50年代 多肽激素1951年 Yalow和Berson创建了具有高度的特异性和灵敏性的放射免疫测定方法 4 20世纪60年代 下丘脑激素 7 二 神经内分泌学下丘脑多肽激素研究的深入发展 开始了神经内分泌研究70年代是神经内分泌学大发展的时期 三 神经内分泌免疫
3、网络研究80年代兴起 8 二 内分泌生理学的发展 4 一些器官黏膜上皮 内分泌细胞子宫内膜 宫颈黏膜和支气管黏膜上皮间检出SS 降钙素 5 HT等 一 对一些非内分泌器官的再认识 1 胃肠道 激素分泌 2 大脑 具有内分泌功能 3 心脏 内分泌器官 心房利尿钠肽 9 二 已知激素的未知生理和药理作用研究 对激素的某些作用的深入研究改变天然激素的结构 取其利去其弊 10 三 内分泌腺神经支配的重新研究 传统观点 内分泌腺与神经系统无关腺体分泌的激素通过血运对靶腺或组织起作用 现代观点 内分泌腺与神经存在联系甲亢可由精神创伤引起 11 四 激素及受体的深入研究 受体的研究 生理现象和病理过程与激素
4、的关系 受体状况与靶细胞的功能状态密切相关 有些疾病激素不缺乏而受体缺陷如 胰岛素抵抗 leptin抵抗 12 五 内分泌 免疫 神经系统调节 内分泌系统 免疫 神经系统 13 第二节内分泌生理学的一些基本认识 一 概念内分泌生理学 研究内分泌系统以化学物质对机体的生命活动进行联系和调控的一门科学 内分泌系统 内分泌腺和散在的内分泌细胞组成的一个信息传递系统 功能 与神经系统共同调节机体的各种功能活动 维持内环境的稳态 14 内分泌腺 内分泌系统的组成 松果体 下丘脑 垂体 甲状腺 甲状旁腺 胰岛 肾上腺 性腺 心血管 胃肠 肾 脑 肺 皮肤等 内分泌组织和细胞 15 激素 hormone 内
5、分泌腺或散在内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质经组织液或血液传递而发挥其调节作用 内分泌系统的核心物质 16 二 激素的分类 一 含氮激素 二 类固醇 甾体 激素 1 肽类和蛋白质激素 2 胺类激素 下丘脑调节肽 垂体激素 胰岛素 甲状旁腺激素 降钙素 消化道激素 肾上腺素 去甲肾上腺素 甲状腺激素 肾上腺皮质激素 性激素 皮质醇 皮质酮 醛固酮 雌激素 孕激素 雄激素 1 25 二羟维生素D3 17 1 远距分泌 三 激素的转运方式 多数激素血液运输 18 血中激素的存在方式 结合态的意义 1 加速在血中的转运2 激素暂时贮存的方式 延缓激素的清除 少部分生物效能较高 大部分生物效能较差
6、如甲状腺激素 肾上腺皮质激素等 结合态游离态 19 三 激素的转运方式 2 旁分泌 部分激素组织液扩散 20 三 激素的转运方式 3 自分泌 局部扩散作用于自身 21 三 激素的转运方式 4 神经分泌 神经内分泌细胞轴突 末梢 22 5 腔分泌 solinocrine 一些肽类或胺类激素 促胃液肽 P物质 5 羟色胺等 可被分泌到肠腔或其他管道 三 激素的转运方式 一种激素可通过几种方式转运 23 将信息传递给靶细胞调节生理生化反应 一 信息传递作用 四 激素作用的一般特性 Firstmessenger 24 激素释放入血被运送到全身各个部位 但只作用于某些器官 组织和细胞 二 相对特异性 特
7、异性受体靶器官靶组织靶细胞 25 作用显著 激素与受体结合后 发生一系列酶促放大作用 形成一个效能级联式生物放大系统 三 高效能生物放大作用 浓度低 pmol L nmol L级 26 0 1 g促肾上腺皮质激素释放激素 1 g促肾上腺皮质激素 40 g糖皮质激素 5 6mg糖原 56000倍 27 四 激素间的相互作用 协同作用 不同激素对同一生理效应有协同作用 使效应增强 如GH 肾上腺素 糖皮质激素及胰高血糖素 作用环节不同 但均能提高血糖拮抗作用 胰岛素可降低血糖 与上述激素的升糖效应相拮抗 1 协同作用和拮抗作用 28 协同作用与拮抗作用的机制 前列环素 血小板内cAMP 抑制血小板
8、聚集血栓素A2 血小板内cAMP 促进血小板聚集 复杂可发生在多个环节 受体水平受体后信息传递过程 甲状腺激素 受体 细胞内酶促反应 29 2 允许作用 permissiveaction 糖皮质激素对儿茶酚胺的允许作用 有些激素本身不能直接对某些器官 组织或细胞产生生理效应 但它的存在使另一种激素的作用明显增强 允许作用的机制不清 30 3 竞争作用 化学结构类似的激素竞争同一受体的结合位点醛固酮是强盐皮质激素 低浓度时就有作用孕酮对醛固酮受体有低亲和性结合 高浓度的孕酮与醛固酮竞争同一受体 减弱醛固酮的效应 31 五 激素分泌的周期性 生物节律 正常生理情况下 激素定时分泌 并呈现周期性变化
9、 日节律月节律季节律年节律 周期性分泌活动是一种内在的 由生物钟决定的分泌活动 有利于机体更好地适应环境的变化 32 第三节激素作用的方式和机制 33 一 激素的作用方式 一 激素通过下列三种方式发挥作用1 改变酶及其它蛋白质合成 降解速度2 改变酶促反应速度 活化或抑制酶活性 3 改变膜的通透性 改变膜组分的构象 34 二 按激素作用机理分为两类 不能绝对分开 胰岛素也能进入细胞甲状腺激素也激活胞膜上的腺苷酸环化酶 蛋白质及肽类 儿茶酚胺类 前列腺素类 类固醇激素 甲状腺激素 1 通过细胞膜受体起作用的激素2 通过细胞内受体起作用的激素 35 三 激素 受体结合的特点1 高度特异性2 可逆性
10、非共价键结合 疏水键 静电引力等 3 高度亲和力极少量激素 明显的生物效应亲和常数 或解离常数 4 激素受体结合量与激素的效应正相关激素浓度激素作用的影响因素受体水平亲和常数 36 四 受体结合后反应 1 立即效应 激素 受体结合 腺苷酸环化酶活性 cAMP 胰岛素 脂肪细胞膜上的脂肪酶活性 脂肪储存 Na K ATP酶活性 K i 1 细胞膜通透性改变 2 细胞膜上酶活性改变 胰岛素 肌细胞膜通透性 葡萄糖及氨基酸运转 37 2 短期效应cAMP改变 生物效应 3 长期效应蛋白质 或酶 合成的诱导和阻遏 38 二 激素的作用机制 两类激素的作用机制完全不同 激素按其化学性质分为两类 含氮激素
11、类固醇激素 39 一 含氮激素的作用机制 第二信使学说 1 膜受体 cAMP模式 第二信使的种类 cAMPcGMPIP3DGCa2 40 激素 第一信使 激活腺苷酸环化酶 细胞内生物效应 与膜受体结合 激活G蛋白 激活蛋白激酶A 膜受体 cAMP模式 ATP cAMP 第二信使 41 1 激素与受体的相互作用 亲和力 affinity 激素与受体的结合力随生理条件的变化而改变 激素的膜受体多为糖蛋白细胞膜外区段糖基 激素识别和结合部位质膜部分细胞膜内区段 激素与受体专一性结合的物质基础 激素和受体相互诱导而改变构型 42 受体的数量可变 下调 downregulation 激素使受体数量减少机
12、制 激素 受体复合物内移入胞上调 upregulation 激素使其受体增多 受体的合成与降解处于动态平衡 调节靶细胞对激素的敏感性与反应强度 43 2 G蛋白在信息传递中的作用 激素受体与AC是细胞膜上两类分开的蛋白质 激素受体的结合部分在细胞膜的外表面 鸟苷酸结合蛋白guaninenucleotide bindingregulatoryprotein G蛋白耦联作用 AC在细胞膜的胞浆面 44 G protein coupled7 membranespanningreceptor 45 46 2 IP3和DG为第二信使的信息传递系统 膜受体 一些含氮激素 胰岛素 催产素 催乳素某些下丘脑调
13、节肽生长因子等 细胞膜磷脂酰肌醇 IP3和DG胞浆中Ca2 浓度增高 47 磷脂酰肌醇信息传递系统示意图 传递过程激素 受体 G蛋白 激活膜内磷脂酶C 二磷肌醇 PIP2 分解IP3和DG 激活蛋白激酶 48 IP3与内质网膜上特异性受体结合 Ca2 通道开放 Ca2 从内质网进入胞浆 Ca2 与钙调蛋白 CaM 结合 激活蛋白激酶 蛋白质磷酸化 调节细胞的功能活动 IP3诱发Ca2 动员 初反应 暂短的内质网释放Ca2 后反应 Ca2 释放诱发长时的细胞外Ca2 内流 49 DG 激活PKC Ca2 存在 蛋白质或酶磷酸化 调节细胞的功能活动 降解 花生四烯酸 花生四烯酸 1 合成前列腺素的
14、原料 2 花生四烯酸与前列腺素的过氧化物参与激活鸟苷酸环化酶 促进cGMP的生成 50 激素 第一信使 与膜受体结合 激活磷脂酶C PLC 第二信使 IP3和DG 激活蛋白激酶C 内质网释放Ca2 激活G蛋白 细胞内生物效应 膜受体 磷脂酰肌醇代谢模式 激活蛋白激酶 PIP2 51 二 类固醇激素作用机制 基因调节机制 通过核内受体影响靶细胞DNA的转录过程非基因调节机制 通过细胞膜受体和离子通道影响细胞的兴奋性的快速反应 52 1 类固醇激素的基因调节机制 基因表达学说 H R复合物 分子小 Mr300左右 脂溶性 53 激素进入细胞内 与胞浆受体结合 H R复合物 H R复合物进入核内 H
15、 R复合物与核内受体结合 复合物结合在染色质的非蛋白质的特异位点上 调控DNA转录过程 细胞内生物效应 类固醇激素的基因调节机制 54 类固醇激素受体的存在部位 糖皮质激素和盐皮质激素受体 胞质性激素受体 胞质胞核1 25 OH 2 D3受体 细胞核 55 2 类固醇激素作用的非基因调节机制 如孕激素促进下丘脑释放GnRH的作用 基因调节机制发挥作用 数小时或数天 有些类固醇激素发挥作用 数分钟 数秒钟且其效应不被基因转录和翻译的抑制剂所抑制 推测此作用是由细胞膜上的受体介导 作用机制的具体过程不十分清楚 56 激素的作用机制 1 与膜受体结合G蛋白耦联发挥生物效应 肽类激素 生物胺 前列腺素
16、 与膜受体结合受体自身磷酸化发挥生物学效应 酪氨酸激酶 生长因子家族 Insulin IGFs 与核受体结合与DNA特异序列结合功能蛋白转录 甾体类激素 57 58 激素的作用机制 2 激素信息在细胞内的信号传导 Coris 发现了磷酸化酶的可逆磷酸化 无活性的磷酸化酶b 有活性的磷酸化酶a之间的互变 获得1951年诺贝尔奖Sutherland 成功分离和确定的腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶 cAMP合成与分解的两个关键酶 提出了激素作用的第二信使学说获得1971年诺贝尔生理医学奖Krebs Fisher 60年代末发现蛋白激酶A PKA 依赖cAMP 刺激多种底物蛋白磷酸化 阐明了PKA启动的磷酸化和去磷酸化途径 获得1992年诺贝尔生理医学奖 59 第四节激素的合成 释放与代谢 60 一 激素的合成与贮存 蛋白质 肽类激素的合成 蛋白质的合成 转录 翻译 核糖体多肽激素链 前激素原 内质网蛋白水解激素原 高尔基器包裹分泌囊泡 激素和肽 胞浆Ca2 浓度 刺激胞吐作用释放激素 61 胺类与类固醇激素的合成 原料 酪氨酸胆固醇过程 一系列酶促反应入血方式 简单扩散 62 激素的贮存 大部分激
