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1、第七章 现代生物技术与人类健康一、现代生物技术进展（一）基因组学和蛋白组学技术（二）基因工程技术（三）干细胞和干扰RNA技术二、现代生物医学技术对人类健康的影响（一）疾病预防（二）诊断技术（三）治疗手段三、未来生物医学技术发展展望本章主要讲现代生物技术对人类未来的健康影响。少林：这仅仅是我想到的一些，具体你自己把握就行。字多少没有关系。从上个世纪八十年代开始，全世界兴起生物热。在九十年代的中国，初中老师大力忽悠或鼓励学生热爱生物，说21世纪是生物世纪，等等。于是大量高智商的学生被忽悠或引导到大学的生物专业，或与生物有联系的专业。由于我国在一定的历史阶段，生物领域落后于发达国家，特别是落后于美国
2、，所以这些高智商的学生，在大学期间，就通过了美国读博士要求的托福与GR成绩，并联系好对方支助的学校，一毕业就赴美学习。当然，像数学、物理、化学等基础学科出国的也不少，各行各业都有出国学习的。不过公允地说，生物学的学生应该是最多的。当然也有学生物出去的，最后因为此行道竞争太激烈，该学计算机等进入其他行道。那么，现在全世界的生物学研究，与其他行道相比，是个什么水平？我们不说具体的医学等应用生物学杂志，单就代表公共学科的“科学”（Science）、“自然”（Nature）与美国PNAS（美国科学院院报）这三种全世界公认的顶尖综合杂志而言，在过去的十多年中，生命学科的文章分别占了57%、61%与84%
3、。大家就明白了，生命科学的发展与在所有学科中占的比重是多么的令人赞叹啊，这也是该行业如此竞争激烈的必然结果。我们且不说探索生命奥秘的长期研究，单就与人类健康有关的生物技术，已经为人类的健康与长寿做出了很大的贡献。基因芯片基因芯片（DNA芯片、生物芯片），又称为DNA微阵列(DNA microarray)。起源于上世纪80年代中期，基因芯片的测序原理是杂交测序法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法，在一块基片表面固定了序列已知的靶核苷酸的探针。当溶液中带有荧光标记的核酸序列TATGCAATCTAG，与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置
4、，获得一组序列完全互补的探针序列。据此可重组出靶核酸的序列。生物芯片技术主要包括四个基本要点。第一是芯片制备，将玻璃片或硅片进行表面处理，然后使DNA片段或蛋白质分子按顺序排列在片芯上。第二步是样品制备，生物样品往往是复杂的生物分子混合体，一般不能直接与芯片反应，可将样品进行生物处理，获取其中的蛋白质或DNA、RNA，并且加以标记，以提高检测的灵敏度。第三步就是生物分子反应，是芯片检测的关键一步。通过选择合适的反应条件使生物分子间反应处于最佳状况中，减少生物分子之间的错配比率。最后一步是芯片信号检测，将芯片置入芯片扫描仪中，通过扫描以获得有关生物信息。我国在中央政府的支持下，已经建立起了一些芯
5、片研发平台，作为国家引进的人才，率先在我国起步的程京博士，已经于2009年成功当选工程院院士。 基因芯片的应用。1998 年底美国科学促进会将基因芯片技术列为 1998 年度自然科学领域十大进展之一，足见其在科学史上的意义。现在，基因芯片已被应用到生物科学众多的领域之中。它以其可同时、快速、准确地分析数以千计基因组信息的本领而显示出了巨大的威力。这些应用主要包括基因表达检测、突变检测、基因组多态性分析和基因文库作图以及杂交测序等方面。在基因表达检测的研究上。人们已比较成功地对多种生物包括拟南芥、酵母及人的基因组表达情况进行了研究，并且用该技术一次性检测了酵母几种不同株间数千个基因表达谱的差异
6、。在实际应用方面，生物芯片技术可广泛应用于疾病诊断和治疗、药物筛选、农作物的优育优选、司法鉴定、食品卫生监督、环境检测、国防、航天等许多领域。它将为人类认识生命的起源、遗传、发育与进化、为人类疾病的诊断、治疗和防治开辟全新的途径，为生物大分子的全新设计和药物开发中先导化合物的快速筛选和药物基因组学研究提供技术支撑平台。 药物筛选和新药开发。由于所有药物（或兽药）都是直接或间接地通过修饰、改变人类（或相关动物）基因的表达及表达产物的功能而生效，而芯片技术具有高通量、大规模、平行性地分析基因表达或蛋白质状况（蛋白质芯片）的能力，在药物筛选方面具有巨大的优势。用芯片作大规模的筛选研究可以省略大量的动
7、物试验甚至临床，缩短药物筛选所用时间，提高效率，降低风险。 随着人类基因图谱的绘就，基因工程药物将进入一个大发展时期，在基因工程药物的研制和生产中，生物芯片也有着较大的市场。以基因工程胰岛素为例，当我们把人的胰岛素基因转移到大肠杆菌细胞后，我们就需要用某种方法对工程菌的基因型进行分析，以便确证胰岛素基因是否转移成功。过去人们采取的方法叫做“限制性片段长度多态性”（简称RELP），这种方法非常地烦琐复杂，在成本和效率方面都不如基因芯片，今后被芯片技术取代是必然的趋势。通过使用基因芯片筛选药物具有的巨大优势决定它将成为本世纪药物研究的趋势。 疾病诊断。基因芯片作为一种先进的、大规模、高通量检测技术
8、，应用于疾病的诊断，其优点有以下几个方面：一是高度的灵敏性和准确性；二是快速简便；三是可同时检测多种疾病。如应用于产前遗传性疾病检查，抽取少许羊水就可以检测出胎儿是否患有遗传性疾病，同时鉴别的疾病可以达到数十种甚至数百种，这是其他方法所无法替代的，非常有助于“优生优育”这一国策的实施。目前加州大学洛杉矶分校医学院的李新民教授是美国FDA注册的、并成功开展这方面诊断的杰出代表。作者也访问过他的实验室。据他介绍，用芯片对遗传性疾病的预测性诊断，其准确率是传统方法的5倍。又如对病原微生物感染诊断，目前的实验室诊断技术所需的时间比较长，检查也不全面，医生往往只能根据临床经验做出诊断，降低了诊断的准确率
9、，如果在检查中应用基因芯片技术，医生在短时间内就能知道病人是哪种病原微生物感染；而且能测定病原体是否产生耐药性、对哪种抗生素产生耐药性、对哪种抗生素敏感等等，这样医生就能有的放矢地制定科学的治疗方案；再如对具有高血压、糖尿病等疾病家族史的高危人群普查、接触毒化物质人群恶性肿瘤普查等等，如采用了基因芯片技术，立即就能得到可靠的结果，其他对心血管疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病、免疫性疾病、代谢性疾病等，如采用了基因芯片技术，其早期诊断率将大大提高，而误诊率会大大降低，同时有利于医生综合地了解各个系统的疾病状况。 环境保护。在环境保护上，基因芯片也广泛的用途，一方面可以快速检测污染微生物或有机化
10、合物对环境、人体、动植物的污染和危害，同时也能够通过大规模的筛选寻找保护基因，制备防治危害的基因工程药品、或能够治理污染源的基因产品。 司法鉴定。现阶段可以通过DNA指纹对比来鉴定罪犯，未来可以建立全国甚至全世界的DNA指纹库，到那时以直接在犯罪现场对可能是疑犯留下来的头发、唾液、血液、精液等进行分析，并立刻与DNA罪犯指纹库系统存储的DNA“指纹”进行比较，以尽快、准确的破案。目前，科学家正着手于将生物芯片技术应用于亲子鉴定中，应用生物芯片后，鉴定精度将大幅提高。大家在电视中经常会看到这一类报道。食品卫生监督。我们的芯片检查食品中的病原菌。评价精子质量。现代农业。筛选农作物的基因突变。寻找高
11、产量、抗病虫、抗干旱、抗冷冻的相关基因，也可以用于基因扫描及基因文库作图、商品检验检疫等领域。目前该类市场尚待开发。DNA测序技术DNA测序（DNA sequencing）在生物学研究中有着广泛的应用。1977年Sanger发明了具有里程碑意义的末端终止测序法，经过后续的不断改良，成为了迄今为止DNA测序的主流。然而随着科学的发展，传统的Sanger测序已经不能完全满足研究的需要，今天的基因组测序，要求费用更低、通量更高、速度更快的测序技术，于是第二代测序技术（Next-generation sequencing)应运而生。第二代测序技术的核心思想是边合成边测序，即通过捕捉新合成的末端的标记来
12、确定DNA的序列，现有的技术平台主要包括Roche/454 FLX、Illumina/Solexa Genome Analyzer和Applied Biosystems SOLID system。这三个技术平台各有优点，454 FLX的测序片段比较长，高质量的读长（read）能达到400bp；Solexa测序性价比最高，不仅机器的售价比其他两种低，而且运行成本也低，在数据量相同的情况下，成本只有454测序的1/10；SOLID测序的准确度高，原始碱基数据的准确度大于99.94%，而在15X覆盖率时的准确度可以达到99.999%，是目前第二代测序技术中准确度最高的。虽然第二代测序技术的工作一般都
13、由专业的商业公司来完成，但是了解测序原理、操作流程等会对后续的数据分析有很重要的作用，下文将以Illumina/Solexa Genome Analyzer 测序为例，简述第二代测序技术的基本原理、操作流程等方面。 Illumina/Solexa Genome Analyzer测序的基本原理是边合成变测序。在Sanger等测序方法的基础上，通过技术创新，用不同颜色的荧光标记四种不同的dNTP，当DNA聚合酶合成互补链时，每添加一种dNTP就会释放出不同的荧光，根据捕捉的荧光信号并经过特定的计算机软件处理，从而获得待测DNA的序列信息。 操作流程。首先是测序文库的构建，第二步是锚定桥接（Surf
14、ace Attachment and Bridge Amplification），第三步是预扩增，第四步是单碱基延伸测序，最后一步是数据分析。最后一步从严格意义上讲，不是测序操作流程的部分，然而，只有通过这一步工作，前面的测序过程才有真正意义。因为测序得到的只是一大堆原始数据，是长度只有几十个碱基的序列，是说不明任何问题的，必须通过生物信息学这一工具，才能将这些短的序列组装成长的Contigs甚至是整个基因组的框架，或者把这些序列比对到已有的基因组或者相近物种基因组序列上，并进一步分析得到有生物学意义的结果。所以现在二代测序的制约因素不是测序本身，这一过程送到公司，花钱做就行，难的是当道一大堆
15、海量的数据后，如何进行生物信息学分析，是关键。目前，谁也不能说自己是绝对的权威，只是谁先进入状态，并不断实践，谁就可能提前占领领先地位。基因测序技术正走入临床应用。目前我们的医学诊疗是以群体的平均值范围作为标准，应用到每一个具体患者身上。如果个体正好在这一范畴中，自然是合适的；如果出了这一范畴，就会得到不适当的处置。而通过基因测序，就可以了解个体的适应性如何，实现个性化医疗。人类基因测序始于上世纪90年代，从基于毛细管基因分析的第一代测序到后来的基于高通量化学技术的第二代测序，再到最近兴起的基于半导体芯片技术的革新性测序技术，人类基因测序在测序通量、测序时间和测序费用方面都有惊人的改善。上世纪
16、90年代开始的人类基因组测序采用的是第一代测序，全球的很多专家用了十多年的时间才完成了一个人类基因组的测序，花费了几十亿美元；而现在，一个人的全基因组测序只需几天的时间，费用降到了数千美元。基因测序未来将发展为单分子测序和纳米测序。总的来说，基因测序的发展趋势就是更简单、更方便、更快速、更便宜。基因测序作为一个技术平台，其所提供的信息为医生的疾病诊断和患者的疾病治疗以及健康状况的监测中提供了相当重要的依据。就目前的认识水平而言，常见恶性肿瘤使用基因测序和靶向药物治疗，其效果是很明显的。比如，癌症手术瘦的化疗，不是所有人都有效，是有的人有效，有的人干脆无效，而目前癌症化疗是盲目化疗，针对性差，即适应的与不适应的统统一样化疗，这样算总账，化疗的总体有效率仅仅在30%40%左右，而传统的癌症化疗方法毒性强，不适应的病人白白地受了不该瘦的痛苦。而通过基因测
