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1、肿瘤标志物的临床意义 肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现 在量上通常是增加的抗原 酶 受体 激素或代谢产物形式的蛋白质 癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分 它是由肿瘤细胞产生和分泌 或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分 它仅存在于肿瘤细胞内 还经常释放至血清或其它体液中 能在一定程度上反映体内肿瘤的存在 肿瘤标志物发展的3个阶段 第一阶段 1963 1978 是以Abelev和Gold分别发现AFP和CEA开始的癌胚性抗原阶段 第二阶段 1979 1989 是美国Koprowski发现CA19 9以后 使糖链抗原成为肿瘤标志物研究内容 建立一系列特异性较强的肿瘤标志物CA系列 第三阶段 1990以后 是以
2、肿瘤基因标志物成为当今研究的热点 理想肿瘤标志物应具备的特征 1 这类标志物必须由恶性肿瘤细胞产生 并能够进入血液 组织液 分泌液或肿瘤组织中被检出 2 具有特异性 有助于肿瘤的鉴别诊断或能指示肿瘤的部位和类型 3 肿瘤标志物的量能与肿瘤的大小呈正相关 治疗时数量即下降 复发时又上升 有助于评估疗效 提示预后及治疗方案 监视癌症的复发与转移 4 不应在正常组织 良性疾病中测出 5 方法简易 适用于常规实验室 理想的肿瘤标志物应该是特异性高 敏感性强 可信度高 稳定性强 然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求 肿瘤标志物的临床意义 1 有助于一些肿瘤的诊断 为某种癌的诊断提供依据
3、例如甲胎蛋白 AFP 对肝癌具有特异性诊断价值 前列腺特异性抗原 PSA 对前列腺癌的诊断具有特定的价值 绒毛膜促性腺激素 hCG 诊断恶性滋养叶肿瘤有决定性意义等 2 具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用 例如结 直肠癌术前高水平血清CEA 术后恢复正常水平 疗后动态观察 定期复查CEA 当血清CEA又复升高 尽管临床无何症状 则提示癌有复发或转移 3 有助于评估治疗的效果 例如中晚期恶性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脱氢酶 LDH 的升高 其水平与肿瘤负荷呈正相关 经有效的治疗 则LDH血清含量亦随之下降 4 预测预后 例如乳腺癌检测c erbB 2 Cath D P53 PCNA表达阳性 ER
4、PR阴性表达 表明存在播散高风险因素 对预后有不良影响 一 消化系统肿瘤标志物 原发性肝癌的特异性标志物是AFP 是胎儿肝细胞合成的一种蛋白质 亦是胎儿血清中的正常组成成分 胎龄3 5月时含量最高 以后即逐渐下降 出生后1 2周即自行消失 成年正常人血清中含量低于25ng ml 患肝癌以后AFP基因又重新激活 合成了这一肝癌及胚胎性癌特异性较强的标记蛋白 血清AFP水平不仅有利于原发性肝癌的诊断 还是肝癌侵袭性和复发的预测指标 1 肝癌的特异性标志物 根据AFP肝癌的诊断标准是 AFP定量 500ng ml持续一个月以上 凡SGPT正常 AFP 200ng ml持续8周 并能排除妊娠 活动性肝
5、炎 生殖腺胚胎性肿瘤 即可诊断肝癌 但不是所有肝癌患者AFP水平者都是增高的 约70 左右肝癌病人AFP阳性 所以AFP不高 亦不能否定肝癌 大量临床研究表明 慢性肝炎和肝硬化患者 AFP常呈低浓度增高 200ng ml 并持续阳性 低持阳 低持阳1年内肝癌出现率为44 49 表明早期表达AFP的肝细胞是癌前病变的征象之一 AFP可成为肝癌化学预防的依据 早期肝癌与非癌肝病的鉴别诊断 在非恶性肝病中约有15 51 慢性肝病及33 急性肝炎AFP含量超过正常水平 两者鉴别如下 SGPT数倍于正常者多为活动性肝病 如SGPT 200单位以上者 以肝炎可能性为大 而SGPT500ng ml者多为肝癌
6、 肝癌AFP定量呈上升曲线 肝病则随病情稳定AFP降至正常 AFP与SGPT动态曲线同步或跟随关系者肝病可能性大 肝病AFP增高常为一过性 且含量多呈低水平 50 200ng ml 急性病毒性肝炎 慢性肝炎活动期 肝硬化及药物诱导性肝病者AFP含量高峰多在SGPT的升高阶段 二者下降也一致 其AFP升高是由肝细胞再生引起 如二者分离即SGPT逐渐下降和AFP进行性上升 则肝癌可能 这种 AFP与SGPT曲线分离 的现象 对诊断肝癌和肝炎 肝硬化活动期是一个十分重要的鉴别指标 2 结 直肠癌相关标志物 CEA 这种抗原在胎儿的肠 肝 胰腺中可找到 在妊娠第8周开始产生 到20周停止生成 故命名为
7、癌胚抗原 其分子量为180KD的糖蛋白 CEA在正常成人不表达 当发生肿瘤时可重新表达 血清CEA升高可见于消化道肿瘤 乳腺癌 肺癌 胰腺癌 胃癌等 并随肿瘤分期的进展 癌细胞恶性程度的升高而逐步升高 大量吸烟也有一过性升高的现象 其中以结肠腺癌升高为甚 约有70 90 显示阳性 所以CEA不是结 直肠癌的特异性抗原 它是一种较广谱的肿瘤标志物 CEA正常值小于5ng ml 正常值可随应用的试剂盒及不同检测方法而变 注意检测医院规定的正常值 用CEA做动态观察意义较大 如手术前增高 手术切除后恢复正常 再有升高者 要当心复发或转移的可能性 已确诊为结 直肠癌患者若手术后CEA增高提示复发的可能
8、性极大 研究表明 血清CEA预测复发转移比影像学及临床检查早6 8个月 CA50 CA19 9 CA242 CA724 3 胰腺癌 胃癌相关标志物 CA19 9 亦称胃肠癌抗原 胚胎期间胎儿的胰腺 胆囊 肝 肠等组织存在这种抗原 在正常人体组织中含量极微 消化道癌症如胰腺癌 胆囊癌 胃癌病人血清中CA19 9含量明显增高 CA19 9升高可见于胰腺癌 结直肠癌 胃癌和肝癌 其中以胰腺癌患者升高为甚 胰腺癌阳性率大于75 85 正常值 35u ml 大于70u ml可作为胰腺癌指标之一 胰腺癌伴有淋巴结转移CA19 9值明显高于无转移者 说明胰腺癌患者CA19 9含量变化与肿瘤组织的浸润转移密切
9、相关 在胰腺癌患者手术后 化疗期间及化疗后 可定期测定血清CA19 9的含量 总之 血清CA19 9检测对胰腺癌的诊断 预测有无转移 复发及疗效观察是目前最好的参考指标之一 对胆囊癌 壶腹癌也是有价值的标志物 可用来鉴别阻塞性黄胆性质 若是癌造成的一般大于200u ml CA19 9对胃癌的阳性率约61 9 大肠癌阳性率19 作为消化系统的肿瘤标志物CA19 9与CA 50有一定相似性 CA242 其抗原决定簇存在于黏蛋白上 为一种唾液酸化的糖 在正常细胞含量很少 当细胞出现恶性增生时 其含量显著增加 尤其是消化道肿瘤 明显高于良性疾病 胰腺癌的敏感性为60 80 特异性高于CA19 9 优于
10、其他血清标志物 正常人血清CA242小于25u ml 正常人假阳性率为4 CA50 CA50是以唾液酸脂和唾液糖蛋白为主体成分的糖类抗原 在一般成熟组织中不存在 在多种恶性肿瘤检出不同的阳性率 遍布于结直肠 胃肠道 胰腺 胆囊 膀胱 子宫和肝脏等多种癌组织中 所以是一种广谱的肿瘤相关抗原 但在肝 胰和胃肠道肿瘤患者阳性率高达77 79 正常血清CA50值为0 20u ml CEA 对胃癌的敏感性为24 2 临床研究表明 诊断胰腺癌CA19 9其敏感性最高为81 25 CA242的特异性最高为89 96 CEA与CA19 9特异性近似 均在78 左右 上述标志物与CEA联合测定可以明显提高阳性率
11、 值得注意的是 在中晚期胰腺癌中约有8 的病人3种标志物均在正常范围 我国学者在国内外首次发现了 MGAgs胃癌抗原 对胃癌有很高的特异性 在正常组织几乎不表达 在胃癌组织中高表达 这种新的肿瘤抗原有显著的诊断价值 经免疫组化染色证实 组织学阳性率 90 用于检测 PCR 胃癌血清中的MGAgs 阳性率70 以上 比目前应用的同类方法高15 用于高危人群的现场普查 结果显示在血清中有高滴度或阳性MGAgs的群体可以检测到胃癌 包括一些早期胃癌 还发现MGAgs阳性的患者 5年癌变率达30 而没有MGAgs的患者很少癌变 4 食管癌相关标志物 食管癌相关特异性标志物尚在探索之中 但用于诊断非小细
12、胞肺癌的血清标志物CEA SCC Ag及Cyfra21 1 细胞角质蛋白19片段 用于食管癌的检测 取得有意义的结果 研究表明早期肿瘤体积较小 三种肿瘤血清标志物总体水平较低 晚期者较高 CEA SCC Ag及Cyfra21 1的水平与食管癌的病理分期呈正相关 应用于食管癌的诊断和预后判断及随访 具有一定的实用价值 其中尤以SCC Ag和Cyfra21 1相关性更好 肿瘤越晚 越大 浸润越深 肿瘤组织坏死和凋亡后溶解释放到血液中的标志蛋白就越多 食管癌手术后这些标志物高于正常值的患者可能预后不佳 由于这些标志物在早期食管癌的表达量很低 平均水平稍高于健康人群 故不便于据此作出早期诊断 这三种标
13、志物不具有特异性 最终确诊食管癌应通过细胞学或病理诊断 二 生殖泌尿系统肿瘤标志物 1 前列腺癌标志物 PSA自1980年作为前列腺癌标志物应用于临床以来 在前列腺癌的诊断和治疗方面发生了戏剧性变化 使前列腺癌诊断年龄年轻化 年龄 70岁的前列腺癌病人明显增加 使早期局限性前列腺癌的发现率明显增加 前列腺癌根治手术的比例大幅提高2 3倍 前列腺癌根治术后无复发和无转移生存率提高 前腺癌特异性标志物PSA 正常情况下 PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶 是一种糖蛋白 直接分泌到前列腺导管系统内 其正常功能是邦助精液凝块水解液化 与男性生育力有关 正常的前列腺导管系统周围环绕存在着
14、一种血 上皮之间的屏障 避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中 从而维持了血液中PSA的低浓度 一般认为 血清PSA小于4 0ng ml为正常 PSA大于10ng ml则患前腺癌的危险性增加 当前列腺发生癌时就破坏了血 上皮之间的屏障 而癌分泌的PSA亦多了 致使PSA直接进入血内 癌的恶性程度越高 对于正常前列腺组织破坏越大 血清中PSA越高 前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零 血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞产生的 前列腺癌根治术切除全部前列腺组织 血清中PSA会在 个月内下降为零 前列腺癌术后血清中PSA的半衰期为33h 据此计算 如果 例患者术前PSA为20ng
15、 ml 术后12天就应该检测不到PSA 术前若为10ng ml 则需要10天 术前若为4ng ml 则需要8天 前列腺非恶性病变PSA升高 前列腺炎症 前列腺增生 急性尿潴留 前列腺按摩等可使PSA增高 当致病因素消除后 约一个月趋于正常 直肠指诊后血清PSA可增高1倍 膀胱镜检查后可增高4倍 前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增至53 57倍 正常状态下的射精也可使PSA增高 对进行肛诊检查的病人 应在检查后一周方可进行PSA检测 前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测 癌症所造成的PSA升高是持久性的 且随着肿瘤的发展而持续不断的升高 如何区分良性和恶性的PSA升高 游离态PSA
16、fPSA 的应用在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4 10ng ml时较大部分重叠 在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生和前列腺癌 PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在 游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部分PSA 表示为fPSA 血清总PSA以tPSA表示 fPSA浓度在癌症中低于良性增生患者 临床上就是应用这个差异 从良前列腺增生病人中 将早期前列癌筛检出来 应用fPSA tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生 比值 0 16患前腺癌的可能性极高 即fPSA的百分比低 提示患前列腺癌的可能性高 研究表明 fPSA水平在血清中不稳定fPSA tPSA比值分布较离散 两者相关性不显著 难以根据fPSA tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌 而结合PSA cPSA 和tPSA相关性好 前列腺操作对cPSA的影响弱于对tPSA的影响 前列腺体积对cPSA的影响也弱于对tPSA的影响 cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标 在tPSA 10ng ml cPSA tPSA 0 78对前列腺癌诊断的敏感性为97 8 特异性95 8 PSA密度 PSA密度指血清PSA的浓度与前列
