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1、1 糖尿病的胰岛素治疗 中南大学湘雅医院内分泌科蒋铁建 Jan 23 2002 2 主要内容 胰岛素概论胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点 Jan 23 2002 3 胰岛素概论 Jan 23 2002 4 胰岛细胞的种类 Jan 23 2002 5 胰岛素的结构 S S A链 B链 Jan 23 2002 6 胰岛素结构 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链 21氨基酸 B链 30氨基酸酸性 等电点为5 3不同物种的胰岛素 氨基酸序列组成不同 Jan 23 2002 7 胰岛素的生物合成 Jan 23 2002 8 胰岛
2、素的分泌 通过细胞胞泌作用 释放入血液基础分泌量 24U 进餐刺激 24UCa 增加微管微丝活动 加速 细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导 Jan 23 2002 9 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 Jan 23 2002 10 胰岛素的分泌时相 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后下降第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 位于刺激后30分钟左右 时间 分钟 血浆胰岛素 U L Jan 23 2002 11 影响胰岛素释放的因素I 营养物葡萄糖 有效刺激阈浓度 4mmol L 72
3、mg dL 最佳反应浓度范围 5 5 17mmol L 100 300mg dL 氨基酸 能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用 神经系统植物神经系统 交感神经兴奋 升糖激素释放增大 血糖升高 副交感神经 迷走神经 兴奋时 如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大 血糖下降 中枢神经神经肽 Jan 23 2002 12 内分泌激素胰岛激素 胰升血糖素 生长抑素 胃肠激素 胰泌素 胆囊收缩素 胃泌素 抑胃肽 其它升糖激素 生长激素 糖皮质激素 儿茶酚胺等药物 如离子通道活性剂钾离子通道激动剂 如多种降压药 长压定 利尿剂钾离子通道阻滞剂 如磺脲药 钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂 如硝苯吡啶
4、尼莫地平 尼群地平等 影响胰岛素释放的因素II Jan 23 2002 13 其它 饥饿 糖代谢减慢 胰岛素分泌减少运动 使外周组织对胰岛素的敏感性增强 胰岛素分泌减少 年龄 衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降 胰岛素快速反应迟钝 影响胰岛素释放的因素III Jan 23 2002 14 胰岛素的代谢与分解 结合胰岛素不与血浆蛋白结合 但同胰岛素抗体结合 这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期4 5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40 被提取并被代谢分解肝脏 肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6 3 2 Jan 23 2002 15 胰岛素的生物活性 胰岛素是一种促进合成
5、代谢的激素促进 葡萄糖氧化 葡萄糖代谢 降低血糖氨基酸 脂肪酸 K Mg 进入细胞肝和肌糖原合成 脂肪合成 蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生 Jan 23 2002 16 药用胰岛素种类 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素胰岛素类似物 Jan 23 2002 17 胰岛素按作用时间分类 超短效速效胰岛素类似物 门冬氨酸胰岛素 诺和锐 Aspart 赖脯氨酸胰岛素 优泌乐Lispro 起效 5 15 达峰40 50 短效胰岛素可溶性胰岛素 RI30 2h 8h中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液 NPH 2h 6 10h 8h 24h长效胰岛素4h
6、8 24h 28h锌悬浊液 PZI长效胰岛素类似物 Detemir Glargin 甘精胰岛素 来得时 目前常用人胰岛素 诺和灵 novolin R N 30R 50R 丹麦NovoNordisk 优泌林 humulin R 常规 N 中效 30 70 混合 美国Lilly 胰岛素类似物 诺和锐 优泌乐 来得时 Jan 23 2002 18 胰岛素分泌与血糖的关系 Jan 23 2002 19 胰岛素分泌与血糖的关系 早餐 午餐 晚餐 Jan 23 2002 20 胰岛素分泌和代谢 基础分泌 24单位 天餐后分泌 24 26单位 天低血糖时 血糖 30mg dl 1 67mmol L 停止分泌
7、内源胰岛素先进入肝脏 50 60 在肝脏代谢 门脉血胰岛素是外周动脉的2 3倍 静脉的3 4倍半衰期 内源胰岛素5分钟 静脉注射外源胰岛素20分钟C肽 5 在肝脏代谢 C肽半寿期 11 1分钟 C肽外周血浓度是胰岛素的5倍 Jan 23 2002 21 胰岛素治疗的适应证 Jan 23 2002 22 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病发病机理 Jan 23 2002 细胞功能衰竭 细胞功能 Jan 23 2002 23 24 UKPDS 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列本脲 氯磺丙脲 二甲双胍 肥胖 HbA1c控制在8 以下病例3年半数6年35 38 9年16 21 结论 单一药物治疗效
8、差 逐年减退 早期联合治疗对强化血糖控制 延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 Jan 23 2002 25 2型糖尿病合理治疗方法 MatthaeiS etal EndocrRev21 585 2000 Jan 23 2002 26 胰岛素使用适应证 1 1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况 感染 外伤 手术等 严重疾病 如结核病 肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病 胰腺切除 肾上腺皮质激素增多症 慢性钙化性胰腺炎等等 Jan 23 2002 27 胰岛素治疗的适应证 2 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效 可予胰岛素联合治
9、疗对难以分型的消瘦患者 BMI 18 5kg m2 考虑使用胰岛素治疗 Jan 23 2002 28 胰岛素治疗的方法 Jan 23 2002 29 胰岛素补充治疗 补充治疗的适应证补充治疗的方法 Jan 23 2002 30 在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据 能减少夜间肝糖异生 降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前 10pm 用药后的8小时 正好抵消在6 00 9 00之间逐渐增加的胰岛素抵抗 黎明现象 最低的血糖水平常出现在病人醒来时 7am 易于自我监测血糖 避免出现低血糖依从性好 操作简单 快捷 Jan 23 2002 31 胰岛素补充治疗的建议 继续使用口服降糖药物
10、晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0 2IU kg监测血糖3日后调整剂量 每次调整量在2 4IU空腹血糖控制在4 6mmol L 个体化 Jan 23 2002 32 睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况 血糖的曲线下面积降低50 P 0 001 Jan 23 2002 33 胰岛素补充治疗 口服降糖药为基础 联合胰岛素一般睡前NPHFPG控制满意后 白天餐后血糖可以明显改善为改善晚餐后血糖 考虑早餐前NPH联合口服降糖药每日 2次胰岛素注射 可考虑停用胰岛素促分泌剂 Jan 23 2002 34 糖尿病的胰岛素替代治疗 Jan 23 2002 35 胰岛素补充治疗转
11、换至替代治疗 外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药 改为INS替代治疗INS替代后 日剂量需求大 IR状态 再联合口服药治疗 如增敏剂 a 糖苷酶抑制剂 Jan 23 2002 36 胰岛素替代治疗的注意点 1 替代治疗 内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合基础胰岛素设定 NPH 起效时间3小时 达峰时间6 8小时 持续时间14 16小时 NPH睡前剂量设定要个体化 逐渐调至满意剂量 基础量设置过小 餐前血糖下降不满意基础量设置过大 可能造成夜间低血糖 Jan 23 2002 37 胰岛素替代治疗的注意点 2 替代治疗要求
12、基础铺垫好 餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量 应在生理剂量范围 过低 不利于血糖控制 过高 外源性高胰岛素血症 易发生低血糖及体重增加 Jan 23 2002 38 替代治疗方案 1 两次注射 日两次预混胰岛素或自己混合短效 中长效胰岛素优点 简单注意点 1 早餐后2h血糖满意时 11Am左右可能发生低血糖2 午饭后血糖控制可能不理想 考虑加用口服药 如a 糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3 晚餐前NPH用量过大 可能导致前半夜低血糖4 晚餐前NPH用量不足 可导致FPG控制不满意 Jan 23 2002 39 替代治疗方案 2 三次注射早餐前午餐前晚餐前RRR NPH接近生理状态注意点 量大时1
13、2Am 3Am低血糖NPH晚餐前 量小时FBG控制不好 Jan 23 2002 40 替代治疗方案 3 四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗 Jan 23 2002 41 替代治疗方案 4 五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前 两次NPH占30 50 日剂量 三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式 Jan 23 2002 42 替代治疗方案 5 胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于胰岛素敏感 容易发生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵 Jan 23 2002 43 胰岛素强化治疗适应证 1型糖尿病妊娠期糖尿
14、病妊娠合并糖尿病初发2型糖尿病 血糖较高时 短期强化在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人 当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时 可考虑强化治疗2型糖尿病 发生各种应激 感染 手术等 血糖控制不佳时 Jan 23 2002 44 胰岛素强化治疗的禁忌证 1 有严重低血糖危险增加的病人例如 最近有严重低血糖史者 对低血糖缺乏感知者 Addison氏病 b阻滞剂治疗者 垂体功能低下者2 幼年和高年龄患者3 有糖尿病晚期并发症者 已行肾移植除外 4 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5 酒精中毒和有药物成瘾者6 精神病或精神迟缓者 Jan 23 2002 45 DCCT强化治疗的结果 美国DCCT
15、对1441例1型DM6 5年研究 INS强化治疗组 视网脉病变危险 76 进展 54 增殖性视网脉病变等 47 尿蛋白 40mg 24h风险 39 尿蛋白 300mg 24h风险 54 临床神经病变发生率 60 Jan 23 2002 46 2型DMINS强化治疗 日本熊本 Kumamoto 110例2型DM6年研究 INS强化治疗 强化组对照组p视网脉病变发生7 7 32 0 039视网脉病变恶化19 2 44 0 049DM肾病发生7 7 28 0 03原DM肾病加重11 5 32 0 044 Jan 23 2002 47 英国UKPDS结果 5102例DM2治疗研究 强化治疗可使 DM任
16、何并发症发生 25 微血管病变 25 P 0 0099心肌梗塞 16 P 0 052白内障摘除 24 P 0 046视网膜病变 21 P 0 015白蛋白尿 33 P 0 0006 Jan 23 2002 48 胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI UL方案3RI ULRIRI UL方案4RIRIRIUL方案5RI NPH RIRINPHCSIIRIRIRI Jan 23 2002 49 胰岛素强化治疗初始剂量的确定 按病情轻重估计 全胰切除病人日需要40 50单位 多数病人可从每日18 24单位开始国外主张1型病人按0 5 0 8u Kg体重 不超过1 0u Kg体重 2型初始剂量按0 3 0 8u Kg体重 最大剂量可超过1 0u Kg体重 Jan 23 2002 50 胰岛素强化治疗 胰岛素一日量分配 早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI25 30 RI15 20 RI20 25 NPH20 胰岛素泵 CSII Jan 23 2002 51 胰岛素泵 CSII 基础胰岛素 Basal 基础胰岛素用来调整两餐间和夜间的肝糖原
