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1、D 二聚体检测的临床应用 内容提要 一 D 二聚体的产生及检测应用现状二 标准化问题三 D 二聚体检测的临床应用四 D 二聚体检测结果的解释 3 D Dimer检测技术的发展 目前有超过30种检测方法在使用 一 D 二聚体的产生及检测应用现状 6 FEU 340KD DDU 190KD 所检测的D二聚体片段 D 二聚体检测的应用现状 制备单克隆抗体 针对的只是某类型D 二聚体 病理过程中可产生多种类型D 二聚体 由于不同检测试剂只测定其中某种类型 而非降解片段的全部 因此各类试剂在对同一标本进行测定时 其敏感性显著不同 目前 30种检测方法 20余种单克隆抗体 被应用于临床 不同试剂间差异非常
2、显著 D 二聚体检验方法的演变 低敏方法导致许多病理状态无法及时反映 2007年美国医师学会 ACP 和美国家庭医师学会 AAFP 发布了静脉血栓栓塞症的诊断 治疗和预防的临床实践指南 AnnInternMed 2007 5 57 62 AnnInternMed 2007 146 204 210 2008年欧洲心脏病学会 ESC 急性肺栓塞诊疗指南 EurHeartJ 2008 29 18 2276 2315 急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识 中华内科杂志2010年1月 推荐中高敏感度的方法 国际上目前已经普遍采用高敏方法 原方法敏感度低 阳性率低 新方法敏感度高 阳性率高 临床 与既往的使用
3、经验不符 D 二聚体临床应用进展 随着技术的进步 临床应用也在不断深入早期替代FDP和3P实验用于DIC的诊断和监测高阴性预示能力和高灵敏度 用于静脉血栓栓塞排除 早期DIC的诊断和溶栓治疗监测静脉血栓栓塞复发的监测 抗凝药物停药的风险评估内 外 妇 儿多种疾病血栓风险评估 病程动态监测及预后评估恶性肿瘤的预警信号 无统一的国际标准目前有超过30种检测方法和20多种单抗被使用 存在两种报告单位 D dimer DDU 和纤维蛋白原当量 FEU 抗体对D二聚体不同片段有不同的亲和力不同的试剂有不同的干扰情况 10 二 D 二聚体检测标准化问题 11 美国临床实验室标准化协会 CLSI H59 P
4、推荐指南 排除静脉栓塞的试剂要求 建立排除诊断的阈值 cutoff值 必须有高的阴性预示值 灵敏度必须在阈值浓度水平有较好的重现性厂家应提供主要特征评估的数据来源 CLSI59 A 2010 推荐的预测值特征 13 D二聚体试剂标准 中国国家标准 讨论稿 4 2阴性预测值结合临床诊断的验前概率进行D 二聚体检测 其阴性预测值应不低于95 4 3测试范围涵盖制造商提供的用于排除诊断的临界值的1 2到4倍的临床标本测定值 4 4线性D 二聚体试剂在测试范围内 线性相关系数应大于0 98 4 5精密度4 5 1重复性用正常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数 CV 不超过15 用高值异常质控血浆
5、同日内重复测试所得结果的变异系数 CV 不超过10 我国正在制定有关D 二聚体检测的质量管理规范 14 4 7报告方式D 二聚体的报告单位通常包括纤维蛋白原等量单位 FEU 和D 二聚体单位 DDU 两种形式 FEU是将D 二聚体的量用降解前纤维蛋白原分子的量来表达 因此 用FEU表达的D 二聚体的量相当于用DDU表达的1 7倍 在D 二聚体报告方式中还包括ng mL ug mL和mg L等形式 通常应该直接采用制造商提供的单位 不建议进行形式和量纲的转换 15 16 三 D 二聚体检测的临床应用 深静脉血栓 肺栓塞 早期排除诊断 DIC的早期诊断和动态监测 外科手术后的血栓监测 妊高症 先兆
6、子痫的监测 恶性肿瘤 白血病早期识别 血栓监测 肝脏疾病 重症肝炎 肝硬化 肾脏疾病 肾病综合征 肾移植术后 溶栓治疗评估及血栓复发的监测 心血管疾病病情评估 心力衰竭 房颤 旁路手术 脑梗死鉴别和治疗监测 严重感染 17 1 DVT和PE的排除 D 二聚体检测最大的临床价值是用于排除DVT 深静脉栓塞 和PE 肺栓塞 循证医学证实其VTE和PE的排除性诊断价值 目前临床结合验前概率 pretestprobability PTP 同时使用高灵敏度方法检测患者D 二聚体浓度 来排除DVT和PE 当PTP评估为低 中风险 D 二聚体检测cutoff值为阴性 0 5mg LFEU 即可排除DVT和P
7、E 无需再做进一步的影像学检查 18 DVT的临床评估 验前概率 DVT不太可能 1 DVT可能 2 DVT排除诊断流程图 19 ACCP 9 DVT临床可能性测评表 PTP 21 PE的临床评估 低风险 6分 22 2 弥漫性血管内凝血 DIC 的诊断 作为继发性纤溶亢进的标志性物质 D 二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值 在DIC形成早期即有D 二聚体升高 而且随病程的发展 D 二聚体可持续升高达10倍以上 因此 D 二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标 D 二聚体与FDP同时测定 可大大提高其诊断效率 DIC实验室指标的选择和应用 同时有三项以上异常 血小板计数
8、 4 0g L 或进行性下降D 二聚体 FDP 进行性增高凝血酶原时间 PT 缩短或较正常对照延长3sec以上 肝病超过5sec纤溶酶原 PLG 含量 活性降低F 活性 50 肝病必备 24 诊断DIC中应用 鉴别原发性纤溶和继发性纤溶 DIC 前者FDPs D D N 后者FDPs和D D都 血栓是否溶解指标 D dimer FDP明显增高出血监测指标 Fbg 1 2 1 5g l TT 大于正常对照的1 5 2 5倍 停药指标 TAT 凝血酶 抗凝血酶复合物 或F1 2正常 停抗凝药 D dimer恢复正常 停抗溶栓药 3 溶栓治疗的监测 明显升高 与治疗前比较有数倍变化 出现山峰状改变说
9、明溶栓药物达到疗效 从峰值下降后可以逐渐停药 升高后维持一个平台期 则提示用药不足 用药起效 用药不足 对D dimer检测的要求 快速 定量 宽范围 D dimer检测用于溶栓疗效监测 溶栓治疗的时间窗 脑栓塞 3h6h心肌梗塞 6h12h深静脉血栓 7 10天14天 27 提示会发生出血副作用的指标 纤维蛋白原 1 0g L血小板计数 50 109 LAPTT 正常值的2倍以上溶栓过程中 每天至少检测1次 9 4 评估溶栓或抗凝治疗后血栓复发风险 一名46岁的近端深静脉血栓病人 第一次发生深静脉血栓 经过6个月抗凝治疗 D二聚体水平降低至正常 0 5mg LFEU 第9个月D二聚体水平再次
10、升高 至第20个月发生第二次深静脉血栓 经过6个月抗凝治疗 D二聚体水平下降至正常 第28个月 D二聚体水平升高 第32个月发生第3次深静脉血栓 之后一直保持抗凝治疗 D二聚体控制在正常水平 PT INR控制在2 3 5 孕妇的D二聚体水平 孕妇处于高凝状态 常规的DVT PE排除的cutoff值并不适用于孕妇 如图显示 正常孕妇随着孕期的增长 D二聚体水平逐渐升高 直至产后D二聚体才开始下降 该文章建议 应建立适合孕妇的DVT PE的排除诊断的cutoff值 Thediagnosticmanagementofacutevenousthromboembolismduringpregnancy
11、recentadvancementsandunresolvedissues M Tan M V Huisman文中建议INNOVANCED Dimer对于孕妇的排除诊断DVT的cutoff值为1 5mg LFEU 妊娠20周D 二聚体与FDP的变化 31 妊娠36周D 二聚体与FDP的变化 32 妇产科患者的血栓风险 6 儿科疾病D 二聚体检测的阳性率 7 老年人D二聚体水平 随着年龄的升高 D二聚体作为DVT排除的cutoff值需要逐渐提高 来源 PotentialofanageadjustedD dimercut offvaluetoimprovetheexclusionofpulmona
12、ryembolisminolderpatients aretrospectiveanalysisofthreelargecohorts Rene eADouma physician 1Gre goireleGal physician 2MaaikeSo hne physician 1MarcRighini physician 3PieterWKamphuisen physician 1ArnaudPerrier professor 4MariekeJHAKruip physician 5HenriBounameaux professor 3HarryRBu ller professor 1Pi
13、erre MarieRoy professor6 老年人D二聚体水平 大于60岁的年龄组 排除DVT的D二聚体的CUTOFF值为1000ug LFEU 1 0mg LFEU 时 灵敏度和阴性预示值均为100 因此 对于大于60岁的病人 DVT排除的D二聚体cutoff值可以设定在1 0mg LFEU 来源 Anage adaptedapproachfortheuseofD dimersintheexclusionofdeepvenousthrombosis FredJ L M Haas 1 RogerE G Schutgens 2andDouweH Biesma2 3 37 8 外科术后静脉血
14、栓的监测 术后DVT发生率与年龄 手术类型 创面 手术持续时间相关 DVT可在术后3d 2w内发生 需连续监测 手术损伤造成的D 二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高 血浆D二聚体临床界值为10 g ml 乳胶免疫比浊法 术后7天行D二聚体检测敏感性和特异性最高全髋关节置换术的敏感性95 5 特异性96 9 全膝关节置换术的敏感性94 4 特异性90 0 1D二聚体 500ng ml对脾切除术后脾或门静脉血栓形成的预测敏感性是88 9 特异性78 2 2 1SHIOTAN etal JOrthopSci 2002 7 4 444 4502WangL etal ThrombRes 2010 125
15、 5 e206 e209 术后静脉血栓的预测 不同类型手术的血栓风险分层 各种手术与VTE的发生率 1 各种手术与VTE的发生率 2 9 D 二聚体与心脑血管疾病 42 静脉血栓 排除诊断动脉血栓 鉴别诊断和病情监测D 二聚体对于心血管疾病的价值正在被重新认识目前普遍认为心血管疾病患者D 二聚体水平增高提示患者病情严重 冠脉综合征 冠脉再灌注损伤 慢性心衰 主动脉夹层房颤等均可引起D 二聚体不同程度升高 需动态监测 急性大脑内出血 急性大脑内出血的病人 神经系统损伤的病人和神经系统未损伤的病人得D二聚体有显著性差异 文章的结论是 对于急性大脑内出血的病人 D二聚体大于1 9mg LFEU时 神
16、经系统损伤的比值比为OR6 8 病人死亡的比值比为OR8 75 因此 D二聚体可以作为急性大脑出血的神经系统损伤或病人死亡的预测因子 来源 PlasmaD dimerpredictspooroutcomeafteracuteintracerebralhemorrhage P Delgado MD J A lvarez Sab n MD PhD S Abilleira MD PhD E Santamarina MD F Purroy MD PhD J F Arenillas MD PhD C A Molina MD PhD I Ferna ndez Cadenas MSc A Rosell PhD andJ Montaner MD PhD D 二聚体在脑梗塞中应用 腔隙性脑梗塞患者 D 二聚体增高不常见 心源性脑栓塞患者 D 二聚体增高常见 D 二聚体水平变化与治疗方式和药物有关抗凝药物直接凝血酶抑制剂合成凝血酶抑制剂抗血小板药物溶栓药物 10 恶性肿瘤与止凝血障碍 46 恶性肿瘤 对于止凝血系统具有促凝效应 无论恶性实体瘤或白血病都会导致患者出现严重的高凝状态或血栓 文献 恶性肿瘤患者
