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1、1 反应的检测和跟踪仪器使用实验室常见反应失误总结 2 Question 1 Whatmakeourcustomersfeeldifferentlywhendoingbusinesswithus 2 Howcanwemakethe wonderfulmemory lastlonger hopefullyforever Howtostudy 3 我们的目标 HighEfficiency 在单位时间内做更多更好的工作 多 快 好 省我们的目标 如何能保证每位合成人员合理工作 提高效率安全卫生意识 良好的工作习惯 正确的安全行为 4 反应的检测和跟踪 检测的时机 现象变化 升降温度前后 一般的都是放
2、热反应 所以如果反应温度一旦变化说明有反应开始进行 如果反应有两次温度变化 可能是有副反应 沉淀消失或出现 颜色消失或出现 气体放出或停止 半小时左右检测一次 过夜反应 过夜前后应检测相关文献与机理 备选线路与方法 检测有时很费力费时间 务必做到 不厌其烦及时跟踪反应 检测负离子化合物时的方法 例如n BuLi拔芳香化合物上面的氢或者卤素成碳负离子 这时可以使用盐水放气针取少量溶液打入含有苯甲醛的离心管中 生成醇类化合物来判断是否反应成功 5 TLC检测反应 显色方法 紫外灯 碘缸 磷钼酸乙醇溶液 15 茚三酮醇溶液 1mg ml 高锰酸钾水溶液 硫酸乙醇溶液 15 等 有时碘熏不明显 可以用
3、水泡后变深 展开剂 极性大的脂肪胺 可以加0 1 的氨水或三乙胺让其爬起来 碘熏后一般显红棕色 羧酸化合物 加微量的醋酸可以让其爬起来 取样 常规溶剂 EA DCM THF toluene Et2O MeOH EtOH acetone MeCN等 一般可直接取样点板 对于极性溶剂 DMF NMP pyridine DMSO HMPA等 加水和EAorDCM分层后 检测有机像 参照点 反应液点 主要原料点 反应液和原料的混合点 三点必点 萃取时 每次萃取象都需要点板 这样可以很清楚地理解化合物的溶解度 且很好判断是否萃取完毕 如果TLC无法分开 可以改变展开剂 例如由PE比EA改为纯的Et2O
4、或者acetone或者DCM什么的 另外可以先竖爬后再横爬 看是否有变化 过柱子时 又是因为量小点板无法判断 显色不明显 可以多点几下或者浓缩部分溶剂再点板确认 TLC板上 经常会有部分化合物被顶到顶部或者没有爬起来 这时 必须降低极性或加大极性 把没有看到的点 爬开来判断 TLC中的信息不仅只看到产物和原料 还可看到副产物或中间过渡态的信息 TLC中化合物的极性大小决定其在TLC中高低 极性大的化合物普遍Rf值大 产物一般会出现在两个原料的中间 如果上保护基团 则极性变小 产物在原料的上面 6 HPLC MS LCMS NMR HPLC 新反应 如果需要做HPLC检测 则先检测一下原料 反应
5、时检测反应 比较HPLC 如果因为极性相近无法判断 可以做混合样品 在反应液里面加一些原料 化合物吸收特征 如果产物与原料没有很大的220nm以上吸收基团变化 则两个化合物在波长吸收上面没有很大的变化 也就是在HPLC上面峰型和吸收没有很大变化 例如羧酸酯化 酸碱中性方法 如果化合物酸性不稳定 或者不易分开 可以做碱性或者中性方法 保留时间 公司HPLC保留时间一般都是6分钟 如果6分钟没办法分开 可以使用30分钟的方法检测 如果化合物的保留时间在2分钟之前或者4 5分钟之后 这个时候必须改用极性大或小的方法从新检测 直到保留时间在此2 4 5区间 SFC SFC用来检测手性化合物 不同的柱子
6、不同的流动相 异构体的保留时间可能不同 SFC检测时 分析部门一般都会尝试多种方法 然后从中挑选一些分离较好的图谱发给合成人员 如果化合物没有220以上的波长吸收 可以选择ELSD的HPLC检测 7 HPLC MS LCMS NMR LCMS 做新反应 一般都需要做LCMS以来判断反应的情况 看一些不需要的MS是什么副产物 找出生成的原因 碱性化合物一般使用正离子方法检测 酸性化合物使用负离子方法检测 如果化合物没有220以上的吸收基团 可以改做ELSD的LCMS来判断 GCMS用于低沸点液体化合物 公司调阅的图谱都是220nm的吸收 不能直接说明化合物的含量 还需打开吸收图谱详细研究 正离子
7、的MS 一般 1 23 41等 还可能出现2M 1 还不稳定基团的化合物 例如Boc 出现减55和100的峰 有时两个峰的MS值一样 但有一些小峰不一样 则可能MS拖尾所致 必须在检测图谱上面点MS图谱确认 如果确实一样 可能需仔细分析 是否有异构体产生 8 HPLC MS LCMS NMR NMR 看图谱顺序 一看溶剂峰 需排除该化合物所使用的所有熔剂 二看峰型较宽活泼氢 三看特征峰 例如酯类化合物 四比较较难峰 反应检测 如果反应使用其它方法很难判断时 可以通过做粗品的NMR来判断基团的变化 熔剂选择 如果溶剂峰遮盖产物峰 可以跟换溶剂 CNMR 如果HNMR不能判断时 可以做碳谱来判断
8、对于异构体 可以做C H相关 或者H H相关来判断 如果因为基团较大不能反转而引起的图谱有一对锋 可以做升温NMR 溶剂为DMSO d6 9 HPLC MS LCMS NMR MS MS仅为辅助检测手段 加H2O MeOH CH3CN Na峰 检测样品的纯度一般比较纯 容易判断 对于一些比较难出MS的化合物 可以做特殊MS GC 对于低沸点溶液 不宜使用HPLC或LCMS检测时 可以尝试GC来检测 所使用的溶剂最好为HPLC级别 元素分析 旋光值 元素分析 金属元素含量检测等 公司都有这方面的一起 10 实验室常见反应失误总结 文献部分 漏看文献综述部分 忽视反应浓度 加料顺序 过分迷信文献中
9、的反应时间 忽视文献中反应所用试剂的纯度或规格 中间体部分 中间体使用前后检测 做小试中间体的纯度 中间体结构的标记 中间体的保留 中间体使用前后检测 中间体交接 放置时间较长的中间体 不稳定的中间体 中间体结构的标记 对盛装中间体容器的未作标记 ID NMR 结构式 瓶子重量 中间体重量 仪器设备和试剂 选择反应容器或搅拌子不当 反应容器不够干净 无水反应容器不够干燥 NaH LAH 有机锂试剂 有机锡试剂 硼烷等参与的反应 试剂不够干燥 试剂易变质纯度或浓度不高 EDCI CDI 有机锂试剂 有机锡试剂 硼烷 含配体的钯催化剂等 11 实验室常见反应失误总结 反应过程中的失误 投料重量没有
10、算准 就开始投料 每次投料前 仔细计算好投料量 然后再核对一下是否正确 反应温度控制 投料过快反应温度失控 误认为体系内外温度一致 温度要求严格的反应 内外都需要温度计 下班前反应体系温度不稳定 反应浓度控制 最好与小试一致 反应时间控制 放大时过度延长反应时间 需要及时监测反应 不能盲目的延长时间 没有把握最好是白天开设放大反应 平行小试标记不清楚 导致无法判断 大容器的反应 容易打碎玻璃瓶口 尤其轻拿轻放 12 实验室常见反应失误总结 反应后处理中的失误酸碱中和过程 忽视了放大和小试放热的差别 中和时搅拌不充分冲料 忽视了pH值对部分化合物官能团的影响 淬灭 TLC检测时未淬灭反应液 淬灭
11、速度过快导致冲料 萃取过程 萃取不充分 每次萃取都需点板确认 水相要等结果出来后才能倒掉 不分层 先确认一下是不是pH大于7 这样可以先使用弱酸调到中性再萃取 如果因为有其他溶剂 例如THF 不分层 可以多加点饱和氯化钠或者加点MeOH 这样可很快分层 柱层析纯化过程 胺类化合物纯化前硅胶未碱化 对酸性硅胶敏感的化合物的柱纯化 产品核磁没拿到前将硅胶柱丢弃 浓缩过程 未开水泵掉锅 浓缩温度过高导致化合物变质 浓缩时间过长 浓缩干后就得马上取下 化合物没拿到 就倒掉所有废液和固体 对于一些重要的反应步骤 尤其需注意多保留一段时间上一步的废液和固体 等拿到下一步反应的结果后才处理 废液和废体放在公共部分不及时密封 写好标签 13 ThanksQ A
