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1、12004 年度研究生循证医学 WORKSHOP论文FDG-PET 诊断孤立性肺结节的 Meta 分析研究孤立肺结节(solitary pulmonary nodule 简称 SPN)是指肺内直径小于等于 3 厘米的类圆形病灶，无肺不张、肺炎、不伴有肺门淋巴结肿大；当肺内有其它病变时，能区分出该结节。SPN常在无症状的病人做常规 X 线和 ct 时发现,而这些无症状的病人半数以后会发现恶性病变 1。故对临床初检到的肺部结节,正确判断其组织学特性变的尤为重要。一般位于中心的结节,可以用痰细胞培养,和支气管镜检查。位于外围的结节,可以用穿刺活检的方法。此外定期的胸片观察，CT 扫描，MRI 检查都
2、可提供解剖和形态信息。但这几种辅助的检查方法都有其缺陷。例如虽然穿刺活检对于恶性肿瘤有高达 95%的诊断率,但对良性肿瘤的特异性诊断不到 50% ,而且穿刺活检为侵入性检查,病人有一定的痛苦,术后会增加 30%气胸和 10%咯血的发生 2。痰培养的干扰因素太多。定期胸片检查避免了良性肿瘤不必要的外科手术,但是也耽误了恶性肿瘤患者的手术时机。胸部 CT 扫描可以清晰的观察结节的位置、形态、大小、边界、内部结构等,可以为临床提供许多有价值的直观资料,但是这些形态对于判断组织学特性具有不确定性,仍旧需要组织学活检进行确定诊断。近年来,国外关注的热点集中在应用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(Posi
3、tron emission tomography with 18-fluorodeoxyglucose，简称 FDG-PET)诊断孤立肺结节 3。 FDG-PET 是一种非侵入性的检查组织葡萄糖代谢的影像学方法。文献报道,应用 FDG-PET 诊断孤立肺结节,区分结节良恶性的敏感性为 82%-100%,特异性为 60%-100% 4。但是多数研究均表明一些炎症结节和肉芽肿病变亦会呈现阳性结果，降低了 FDG-PET 的诊断能力。本次研究就是应用循证医学的思维,采取 Meta 分析的手段，来客观真实的评估 FDG-PET 诊断孤立肺结节的准确度,及其区分其良恶性的能力。1 材料与方法1.1 文献
4、检索与筛选 我们检索的数据库为: PubMed(1990 年 1 月2004 年 2 月).检索词为(solitary pulmonary nodules AND pet OR positron emission tomography AND sensitivity AND specificity).语种限定为英语,研究对象限定为人类,排除发表类型为“综述”、“信件”、“评论”、“病例报告”的文章.为了避免漏检,还对 OVID 循证医学数据库(1990 年 1 月2004年 2 月)和中国期刊网(1990 年 1 月2004 年 2 月)进行了补充检索,并对所检索文献提供的参考文献进行二次检索
5、.两名评价员独立检索,如遇不一致讨论而定.评价员为医学影像专业研究生,已经系统阅读了有关 PET 的工作原理和孤立肺结节各种影像学诊断的相关文献.文章的筛选根据2Cochrane 协作网推荐的诊断试验性研究的文章纳入和排除标准进行。纳入标准具体规定如下：1、研究目的为评价 FDG-PET 诊断孤立肺结节的临床价值。2、前瞻性研究、盲法评价结果。3、研究对象20 人。4、研究对象不具有相同的特征(如性别、年龄、基础病变、疾病严重程度、病变为位置等),且为连续性的研究对象.随访时间大于半年。5、所有纳入研究的人员均进行 FDG-PET 和金标准的检查。6、金标准为病理检查。7、结节直径3 厘米。排
6、除标准规定为：1、回顾性研究。非盲法评价。2、研究对象年龄小于 18 岁。3、未做或部分未做病理检查。4、无研究结节的历史 X 线或 CT 检查资料。5、研究特殊人群的试验（未包括一切可能的病人）。由于各研究的 PET 机器型号难以统一，为了尽量排除 PET 扫描过程或机器本身的不同引起的研究结果间的误差，我们还规定了纳入的 PET 扫描研究的基本原则：*扫描前病人均禁食 4 小时。 *扫描前做透射断层显像。*PET 扫描机属于第二代以后机型，空间分辨率达到 5-7mmFWHM。*病人均静脉注射 10mCi 的 18FFDG，扫描于注射后 30-60 分后开始。*由 2 名影像核医学科医师盲法
7、评价结果。*半定量评价良恶性的标准为标化摄取比值（standardized uptake values，简称 SUV）,其计算公式为:SUV（衰减校正后的平均感兴趣区的放射性每克体重的放射性示踪剂的注入剂量）我们采用国际通用的 SUV 值大于等于 2.5 为恶性组织，SUV 值小于 2.5 为良性组织为标准评估结节的良恶性定量标准 5。1.2 文献等级评定及资料内容提取 根据 Cochrane 协作网推荐的文献质量分级指南标准：A 级为独立, 盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象连续且研究对象不具有相同的特征 (如性别、年龄、基础疾病以及疾病的严重程度)；B 级为独立,
8、盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象非连续或研究对象具有相同的上述特征。每篇文献均提取研究作者、发表时间、人数、研究对象的平均年龄、性别比例、病灶数、真阳性值、假阳性值、真阴性值、假阴性值、准确度、特异度、敏感度。若原文未提供具体数值,可根据文献中的资料计算得出。1.3 数据统计分析策略 采用 Meta-Test Version 0.6 软件 (Joseph Lau, MD New England medical center)对数据进行统计分析。A:异质性检验。因 Meta 分析涉及到多个研究结果间效应量的合并，所以在提取效应量时，应首先3考虑是否存在抽样误差，以说明文
9、献效应量的一致性。采用 Q 统计量检验法。B：建立统计分析模型。根据异质性检验的结果选择合适的统计分析模型，包括固定效应模型、随机效应模型和混合效应模型。进行 Meta 分析。C：Meta 分析。采用 Meta-Test Version 0.6 软件,按照相应的分析模型,应用 Diamonds Formula 法计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及其相应的 95%可信区间 6。具体的表达式为：敏感度真阳性值（真阳性值假阴性值）特异度真阴性值（假阳性值真阴性值）阳性预测值真阳性值（真阳性值假阳性值）阴性预测值真阴性值（真阴性值假阴性值）D: 建立 SROC 曲线（受试者工作特征曲线）。并
10、计算曲线下面积。 由于 SROC 曲线同时考虑了敏感度和特异度之间非线性的关系,所以在诊断性试验中用于诊断试验准确性的估计。理想的诊断试验 SROC 曲线应在坐标轴的左上方，真阳性率为 100%，假阳性率为 0。具体步骤是先对真阳性率和假阳性率进行 Logit 变换,定义 D(对数优势比)与 S(阈值)为以下值DLogit (真阳性值)Logit (假阳性值) SLogit (真阳性值)Logit (假阳性值)然后建立 D 与 S 的直线回归方程 D=A+BS,根据最小 2 乘法计算出 A(回归直线的截距)、B(回归系数)。最后由已知的 A、B 和假阳性值根据以下方程拟合 SROC 曲线 7，
11、此处假阳性值亦等于 1特异度。敏感度1e A/(1-B) (1-假阳性值假阳性值) (1+B)/(1-B) -1E:敏感性分析。按照纳入文献质量评价标准将质量差的文献剔除后,对剩余研究进行 Meta 分析,考察结论有无变化。无变化说明文献的稳定性较好。2 结果与分析2.1 检索结果与分析 Pubmed 检索到 42 篇文献，与研究目的不符的 24 篇，其中含评论 2 篇，病例报道 3 篇，综述 7 篇，其它文献 12 篇。与研究目的相符的文献 18 篇，其中综述 3 篇，符合纳入标准的 6 篇，排除文献 9 篇。补充检索 Ovid 数据库未发现新的可纳入文献，补充检索中国期刊网发现所含文献均不
12、符合纳入标准。对入选文献的参考文献进行二次检索，得到可纳入文献 3篇。总计纳入文献 9 篇。2.2 文献质量评价与数据提取 根据文献质量标准纳入文献符合 A 类的有 6 篇(8、2、12、13、14、15 ),符合 B 类的有 3 篇(9、10 、11 )。纳入文献基本资料及数据见表41、2。表 1研究作者 发表时间平均年龄（岁）性别比例（男/女）病人数量病灶数量良恶比例（良/恶）Dewan8 1993 65.3 22/8 30 30 10/20Dewan2 1995 66.5 17/5 22 22 1/21Duhaylongsod9 1995 未知 未知 47 47 16/31Gupta10
13、 1996 65 45/16 61 61 16/45Dewan11 1997 63.6 43/9 52 52 15/37Prauer12 1998 59 30/20 50 54 23/31Lowe13 1998 63 53/24 77 78 26/52Orino14 1998 64.6 8/15 23 23 6/17Hung15 2001 58.1 11/10 21 21 3/18表 2：Study TP FP TN FN Sen.(%) Spe.(%) PPV(%) NPV(%) Acc.(%)Dewan8 19 1 8 2 95 80 90 89 90Dewan2 16 1 5 0 100
14、 83.3 94.1 100 95.5Duhaylongsod931 3 13 0 100 81 91.2 100 93.6Gupta10 42 2 14 3 93 88 92 82.4 91.8Dewan11 35 2 13 2 94.6 86.7 94.6 86.7 92.3Prauer12 28 4 19 3 90 83 88 86 87Lowe13 51 8 18 1 98 69 86.4 94.7 88.5Orino14 15 2 4 2 88 67 88.2 66.7 82.6Hung15 17 1 2 1 94.4 66.7 94.4 66.7 90.5注：TP：真阳性 TN：真
15、阴性 FP：假阳性 FN：假阴性 Sens：敏感性 Spe：特异性 PPV：阳性预测值 NPV：阴性预测值 Acc：准确度2.3 统计分析结果。A:异质性检验 Q=3.61 df=8 0.90P0.75 异质性检验无统计学意义,说明纳入研究间效应量是同质的。应采用固定效应模型进行 Meta 分析。B:Meta 分析结果 汇总的敏感度是 93%(95%可信区间 89%-96%),特异度 78%(95%可信区间 70-85%)，阳性预测值是 90%(95%可信区间 86%-93%) 阴性预测值 85%(95%可信区间 76%-91%)。见图 1C:绘制 SROC 曲线 首先绘制关于 D、S 的回归
16、直线,见图 2。求出的 A=3.8749, B=0.2718。然后拟合出 SROC 曲线见图 3。图 15黑色散点表示研究的敏感度值和特异度值，其两边直线表示 95%可信区间。直线越长，说明此研究的精确性越小，变异大，加权时给予的权重小；直线越短，说明此研究的精确性越大，变异小，加权时给予的权重大。Pooled 代表加权汇总敏感度和特异度及 95%可信区间。若散点均集中在较窄的区间内，说明散点表示的研究间同质性较强。图 2纵坐标是 D 值,横坐标是 S 值。TPR 真阳性率 FPR 假阳性率。黑色散点表示各研究 D 关于 S 的线性回归关系。回归直线截距 A=3.8749, 回归系数 B=0.2718。 回归方程为 D=3.8749+0.2718S图 36坐标轴的纵坐标是敏感度（真阳性率），横坐标是 100-特异度（
