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1、浅谈胰腺癌的FOLFIRINOX新辅助治疗 中南大学湘雅三医院肝胆胰外科汇报者 黄珲硕士研究生指导老师 余枭主任医师 1 内容 2 胰腺癌的简介 1 3 胰腺癌的简介 胰腺癌是恶性程度最高的消化系统恶性肿瘤 全世界每年200 000患者死亡 发病率持续上升 约90 的胰腺恶性肿瘤为胰腺导管癌 75 发生在胰头 手术是唯一潜在可治愈的治疗手段 但诊断时80 已为局灶晚期癌或转移癌 肿瘤生活学行为决定其对放化疗敏感性差 治疗缓解率低 预后极差 能切除的 中位生存时间约15个月 5年生存率6 不能切除者 中位生存时间约6个月 4 胰腺癌的化疗进展 2 5 胰腺癌的化疗进展 单用吉西他滨曾是转移性胰腺
2、癌的一线治疗方法 但其生存期和治疗缓解率均不理想 中位生存月数 吉西他滨vs氟尿嘧啶 5 6vs4 4 p 0 002 吉西他滨单药治疗的3期实验 4组中位生存期从5 0到7 2个月不等 联合多种细胞毒性或靶向制剂相比于单用延长生存期 但临床意义甚微 如吉西他滨联合埃罗替尼vs吉西他滨单用 6 24vs5 91 治疗缓解率 低于9 4 吉西他滨联合卡培他滨vs吉西他滨单用 19 1 vs12 4 P 0 03 6 胰腺癌的化疗进展 伊立替康对于晚期胰腺癌有疗效 伊立替康在氟尿嘧啶和亚叶酸钙之前使用有协同增效 奥沙利铂仅在与氟尿嘧啶联用时对胰腺癌有疗效 在体外 奥沙利铂和伊立替康联用有协同增效
3、氟尿嘧啶 亚叶酸钙 伊立替康和奥沙利铂联用不会出现毒性叠加效果 FOLFIRINOX方案 oxaliplatin irinotecan fluorouracil andleucovorin 诞生了 7 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 3 8 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 遂继续开展了2 3期临床进一步研究FOLFIRINOX的疗效和安全性 背景 Conroy等人在2005年开展的一项联合奥沙利铂 伊立替康 氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗转移性胰腺癌的1期临床实验共纳入46位受试者 结果显示 总体中位生存期为10 2个月 无病中位生存率是8 2个月 治疗缓解率达到26 4例患者
4、出现完全缓解 反应患者生活质量的EORTCQLQ C30问卷 FOLFIRINOX组患者评分优于吉西他滨组 9 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 ACCORD实验对象纳入标准 18岁 组织细胞学确诊胰腺癌 未接受过化疗 EasternCooperativeOncologyGroup ECOG 体能状况评分0到1分 粒细胞计数 1500 mm 血小板计数 100 000 mm 胆红素 1 5倍正常值上限 ACCORD实验对象排除标准 76岁 胰腺内分泌癌或胰腺腺泡癌 之前对病灶进行过放疗 有脑转移 有其他癌症病史 活动性感染 慢性腹泻 心脏疾病史 怀孕或哺乳期 10 FOLFIRINO
5、X方案的ACCORD实验 342名患者随机分配到FOLFIRINOX组 171名 和吉西他滨组 171名 FOLFIRINOX组给药 奥沙利铂85mg 2h静滴 亚叶酸钙400mg 2h静滴 30min后 伊立替康180mg 维持90min 氟尿嘧啶400mg 静滴 氟尿嘧啶2400mg 持续灌注46小时 治疗周期为2周 吉西他滨组给药 1000mg 进行7周的每周30min静脉滴注 休息1周 连续3周治疗 再休息1周 治疗周期为2周 所有的对治疗有缓解的患者都被建议做6个月的治疗 11 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 不良事件控制 粒细胞 500 999 mm 或血小板50 00
6、0 100 000 mm 吉西他滨剂量减少25 出现3 4级粒细胞减少或血小板减少时 FOLFIRINOX治疗暂停直至恢复 药物剂量强度减小 治疗评估 治疗前评估 血清CA19 9水平 CT EORTC QLQ C30问卷 治疗中评估 每周期开始前 全身体格检查 ECOGPS评分 全血细胞计数 血液生化检查 EORTC QLQ C30问卷 6周一次CT测量肿瘤体积 实验结束后统一阅片 肿瘤缓解情况根据实体肿瘤缓解评估标准 RECIST 判定 12 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 A 总体中位生存期 FOLFIRINOX组为11 1个月 B 无病中位生存期 FOLFIRINOX组为6
7、 4个月 吉西他滨组为3 3个月 13 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 纳入了88人的2期实验 FOLRINOX组44人出现14例治疗缓解 吉西他滨组有5例 纳入了342人的3期实验 FOLFIRINOX组171人的缓解率为31 6 吉西他滨组缓解率为9 4 14 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 不良事件发生情况 3 4级中性粒细胞减少症 发热性中性粒细胞减少症 血小板减少症 腹泻和感觉神经病变在FOLFIRINOX组明显更高 FOLFIRINOX组非格司亭使用率为42 5 吉西他滨组为5 3 FOLFIRINOX组1位患者死于发热性中性粒细胞减少症 吉西他滨组1位患者
8、死于心功能不全 15 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 生活质量 FOLFIRINOX组患者出现生活质量明显退化的时间 TUDD 更晚 采用的是EORTC QLQ C30问卷 采用10分最小临床意义变化制 16 FOLFIRINOX方案的ACCORD实验 其他人的尝试 一项研究FOLFIRINOX治疗转移性胰腺癌对生活质量影响 EORTC QLQ C30问卷 的研究证明其在改善患者生活质量方面明显优于吉西他滨 一项纳入61位美国患者的研究认为 尽管其不良事件 3 4级中性粒细胞减少症19 4 出现率高 剂量调整率也高 58 3 但对于转移或非转移的病人疗效很好 其毒性不能掩盖总体缓解
9、率 25 和生存期 总体生存期13 5个月 无病生存期7 5个月 方面的优势 一项纳入36位日本患者的研究认为 FOLFIRINOX疗效好 总体生存期10 7个月 无病生存期5 6个月 缓解率38 9 治疗毒性可接受 可考虑作为转移性胰腺癌的标准治疗方案 17 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC 4 18 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC FOLFIRINOX可成为局灶晚期胰腺癌治疗的一种合理选择 根据ACCORD实验 FOLFIRINOX对于转移性胰腺癌有效 影像学是判定胰腺癌是否可切除的重要依据 然而其精确性 FOLFIRINOX新辅助治疗对胰腺切除的手术效果和临床病理学
10、结果 19 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC 局灶晚期胰腺癌 长段的肠系膜静脉 门静脉狭窄 扭曲或闭塞 侵犯肠系膜上动脉180度以上 或者肝动脉或腹腔干的侵犯 可能切除的胰腺癌 肿瘤桥接 肠系膜静脉 门静脉的短段狭窄 扭曲或闭塞 但切除后可安全重建 胃十二指肠动脉侵犯达肝动脉但未扩散至腹腔干 或侵犯肠系膜上动脉血管周径小于180度 20 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC 实验者 MDT团队诊断 评级 治疗建议 对象 2011年4月至2014年2月份接受过或未接受FOLFIRINOX新辅助治疗的外科胰腺癌手术病人 数据 CA19 9水平基线 术前CT的肿瘤体积和血管侵犯情况
11、术中出血量的估计 手术种类 胰十二指肠切除术 远端胰腺切除术 全胰腺切除术 住院时间 Clavien Dindo术后并发症 术中放疗 术后化疗 肿瘤病理分级 TNM分期 手术切缘 淋巴结阳性率 21 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC 人群特点 FOLFIRINOX组患者的ECOG评分更好 更年轻 BMI更低 22 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC FOLFIRINOX组患者治疗后 CA19 9水平显著下降 肿瘤体积显著减小 影像学认为 治疗后仅有12例符合可切除条件 23 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC 手术时间延长主要因为增加了比如SMA这样的重要血管的解剖
12、术后并发症更少 没有病人出现胰瘘 24 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC 肿瘤分期明显下降 淋巴结阳性率更低 R0切除率92 高于直接切除患者86 4名患者诊断是微小癌 2名患者病检未发现癌细胞 25 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC FOLFIRINOX组生存情况优于直接手术组 26 FOLFIRINOX治疗LAPC和BRPC 放射影像分辨不了纤维化和癌细胞 影像学结果仍无法判断接受新辅助治疗的患者能否切除 有手术探查必要 FOLFIRINOX组患R0切除率高 术后并发症更少 没有胰瘘 有15 的病例最后诊断为微小癌或无瘤 27 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 5
13、 28 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 FOLFIRINOX疗效令人满意 毒性反应可控制 可延长患者生存期 提高生活质量 目前已成为转移性胰腺癌的一线治疗方案 但适用条件严格 76岁以下 体能状况良好 ECOGPS评分0或1分 没有心脏缺血 正常或接近正常胆红素水平 29 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 FOLFIRINOX新辅助治疗对于局灶晚期胰腺癌有效 传统的影像检查不再适合作为评判可切除的标准 FOLFIRINOX新辅助治疗后患者手术探查中需进行血管切除时 须行快速病检 如无法达成R0切除 则考虑姑息治疗 FOLFIRINOX新辅助治疗延长了患者的总体和无病生存期 FOL
14、FIRINOX新辅助治疗后使LAPC和BRPC肿瘤分期下降 其手术R0切除率可观 30 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 临床实验背景 大部分研究表明新辅助治疗可提高BRPC的R0切除率 改善患者预后 并且不增加围手术期合并症的发生率 然而相关研究多为回顾性研究 样本量较小 一些多中心 大样本量的前瞻性研究正在进行之中 尚缺乏高级别的循证医学结论 具体的新辅助治疗方案也未达成一致 31 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 根据PICOS提出问题P Patient participationI Intervation exposureC ControlO OutcomeS Settin
15、g Study 32 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 P Patient participation实验对象 2016 6 1起我院收治的可切除 可能切除的和局灶晚期胰腺癌患者 FOLFIRINOX组 实验组 包括局灶晚期胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中经MDT诊断倾向不可切除的160例 直接手术组 对照组 包括可切除胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中经MDT诊断倾向可切除的80例 33 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 P Patient participation纳入条件 18岁 ECOG体能状况评分0 1 实验组还需满足以下条件 细胞学确诊胰腺癌 无远处转移 未接受过化疗
16、 粒细胞计数 1500 mm 血小板计数 100 000 mm 胆红素 1 5倍正常值上限 排除条件 76岁 胰腺内分泌癌或胰腺腺泡癌 之前对病灶进行过放疗 有脑转移 有其他癌症病史 活动性感染 慢性腹泻 心脏疾病史 怀孕或哺乳期 34 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 I Intervation exposure干预措施 实验组患者进行FOLFIRINOX治疗 具体治疗 FOLFIRINOX组治疗8个周期 4周根据实体肿瘤缓解评估标准 RECIST 进行评估 如患者治疗8个周期后肿瘤稳定 部分缓解 完全缓解 则进行手术探查 逆行根治术 如患者出现进展 则选择其他治疗 不再纳入最终比较 数据采集 患者治疗前后基本资料 年龄 性别 家族史 血液检查 CA19 9 CEA 胆红素 alb 影像学资料 体积 血管侵犯情况 化疗药疗效 缓解率 不良反应 粒细胞减少症 腹泻 患者手术效果评估 肿瘤病理学 手术时间 出血量 并发症出现率 围手术期死亡率 随访数据 生存期 生活质量 35 总结 FOLFIRINOX临床实验构想 C Control处理方法 直接进行手术治疗 数据采集 患者治疗前
