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1、医疗器械环氧乙烷灭菌工艺过程确认和控制 ISO11135 2014 李元春高级审核员 规定医疗器械产品在工业与医疗保健机构的EO灭菌过程的开发 确认和常规控制要求 不适用与ISO2007版相同 范围 GB18279 2000 idtISO11135 94术语34个2007版取消原来12个 ISO11135 2007术语48个 增加生物负载 化学指示物D值 D10值 过度杀灭 过程变量等27个 ISO11135 2014术语58个比2007标准增加10个10露点 13暴露时间 18医疗保健机构 31加工组 33产品族 38重复使用医疗器械 40一次性使用医疗器械 44个无菌屏障系统 45个无菌状
2、态 58个新材料 术语和定义 2007版与2014版区别 2007版第二部分主要为医疗机构应用指南 规范 2014版将医疗保机构已纳入正式标准范围中 具体2007版与2014版具体内容区别在后边阐述中介绍 质量体系 质量体系按ISO13485标准中适用条款进行文件控制管理职责 职责权限 资源管理 人员 基础设施及所需环境产品实现设计产品生命周期 设计开发过程 过程控制 采购 标识可追溯性 监视和测量装置 产品监视和测量产品放行 测量 分析和改进 不合格品控制实施风险管理 安全有效 纠正和预防措施程序 上述均形成文件化的程序记录 灭菌剂特征 要求 环氧乙烷灭菌效果识别影响灭菌效果因素评价对材料的
3、影响识别人员安全 环境防护要求 环氧乙烷气体的性质 环氧乙烷气体又名氧化乙烯或氧丙烷 分子式为C2H4O 分子量44 05 具有芳香的醚味 常温常压下 易燃 易爆的有毒物质 与空气混合后爆炸极限是2 6 100 V V 4 时比重是0 884 沸点为10 8 其密度为1 52g cm3EO气体从水中溢出溶解在水中 可形成二次毒性 温度高于40 开始聚合反应 影响灭菌效果 为提高安全通常用CO2或其他惰性气体作为稀释剂 安全使用 环氧乙烷灭菌机理 EO经羟基化 CH2 CH2 O 与菌体内蛋白质上的游离羧基 COOH 硫氢基 SH 氨基 NH2 和羟基 OH 等活性基团发生烷基化作用 取代不稳定
4、氢原子 使酶代谢过程发生障碍 失去了基本代谢中反应基 从而导致微生物死亡 EO可与蛋白质上的DNA和RNA发生烷基化作用 导致微生物的灭活 优点 EO气体灭菌通常50 60度低温下可进行灭菌 可用于不耐高温物品 温度湿度较敏感的物品的高效消毒剂 对所有微生物 包括芽孢均可进行杀灭 穿透力强 可以在包装状态下进行灭菌 对金属无腐蚀作用 包括纯EO与EO与CO2或氮气的混合物 缺点 灭菌所需时间长 毒性 可燃性 易爆 可发生化学反应生成化合物 在一定条件下发生二次化合 EO的储存条件和有效期做出适用规定 环氧乙烷灭菌优缺点 灭菌装置 EO灭菌方法是目前灭菌方法中最复杂 最难控制的灭菌方法 有众多因
5、素参与 影响EO灭菌效果 影响环氧乙烷灭菌的主要因素 产品构 产品材料产品包装材料 形式产品摆放方式微生物数量 种类真空度 温度相对温度浓度时间 直接影响环氧乙烷灭菌效果重要因素 重要影响因素 温度 温度对EO杀灭效果有显著影响与灭菌时间 物体穿透能力密切相关 在相同条件下 温度越高D值越小及所需灭菌时间越短 温度每升高10 D值至少减少1 2 灭菌时间缩短一半 但当温度高的足以使EO发挥最大作用 再升高温度 杀菌作用不再加强 重要影响因素 相对湿度 相对湿度被灭菌物品的含水量 微生物本身的干燥程度及灭菌环境的相对湿度对EO作用均有影响 EO需水才能向微生物穿透 进行烷基化反映 当湿度低于临界
6、值 30 微生物抗力增加 EO难以发挥作用 水分过多造成EO稀释和水解 但杀灭效果与湿度不呈线性关系 温度54 4 环氧乙烷气体浓度与相对湿度对D值的影响 见下图 重要影响因素 浓度 在一定的温 湿度范围内提高其浓度来增强灭菌效果 随着浓度的增加杀灭一定数量的微生物所需要时间越短 杀灭效果越好 是影响灭菌效果的重要因素 可以通过改变其浓度增强其灭菌效果 常用浓度450 800mg l 最高浓度1500mg l 超过1500mg l 灭菌效果并不增加 重要影响因素 时间 灭菌效果的评价 以灭菌后产品中微生物存活概率来评价 同样条件下 气体浓度 温度 相对湿度 灭菌时间越长 产品中微生物存活概率越
7、小 灭菌效果就更好 产品结构 产品材料材料不适合EO灭菌关注材料对EO吸附性考虑空气排除 湿气 EO的进出 影响因素 产品包装 材料 形式包装透气性EO的进出 湿气进入影响灭菌时间包装完整性假真空现象 影响因素 微生物数量 种类 产品 包装 EO灭菌过程杀灭微生物的速率与微生物数数目成正比可能产生内毒素菌体表面含有机物越多 越难杀灭产品上微生物数量 属性和污染水平 灭菌工艺验证有影响 影响因素 装载模式影响空气排出 EO与湿气的进入影响热循环及穿透产品在包装箱的放置 透气纸面对透气纸面 影响因素 真空度真空 压力 真空速度真空度大小决定残留空气的多少 残留可直接阻止对EO气体 热 湿气扩散 渗
8、透起关键作用 影响灭菌效果对产品与包装达到安全性非常重要 影响因素 灭菌过程及类型 负压灭菌 正压灭菌 负压灭菌 评价该过程的功效产品性能物理化学性能EO残留 产品再灭菌 设备设计的开发 设计输入产品要求产量评估装载模式采购要求设备设施国家标准及法规要求 设计输出设备要求图纸基础设施要求施工要求合格标准评估 过程特性至少包括 EO灭菌过程必需阶段识别每个阶段过程变量 并记录灭菌过程阶段预处理 如采用 灭菌周期通风 若采用 PQ应证明预处理结束产品 装载 内实际温度和湿度范围 应规定产品从预处理移出到灭菌周期开始的最大时间 一般情况下不超过60min温度 时间 强热风循环 装载特征 产品及其包装
9、材料都可能影响通风效果 过程和设备特征 灭菌过程特征 预处理 时间 温度 湿度 移出时间灭菌周期变量 暴露时间 温度 湿度 浓度 压力灭菌周期各阶段考虑 a 空气去除 真空深度 抽真空速率 柜室 泄露 稳定期限 或保持时间 压力变化b 处理 压力上升或湿度以及蒸汽注入时压力变化速率 蒸汽注入和抽出的次数 如适用 c EO注入 压力上升和注入EO规定的压力速率 以及监测EO浓度的方法 过程特征 变量 D EO暴露时间及规定条件 EO或惰性气体补偿 若采用 的压力变化 温度e EO去除 压力和压力变化速率f 清洗 压力上升和压力变化速率去除EO真空深度和真空速率 重复次数g 空气 惰性气体进入h
10、通风 时间 温度 EOG气体浓度计算 通过供气浓度 灭菌器容积 通气前真空度 灭菌开始时所适用压力 灭菌器温度进行计算 使用气体 EOG20 二氧化碳80 根据供气单位 提供供气单EOG20 3 灭菌条件 灭菌器内温度50 通气前真空度 710mmHg 通入水蒸气后 通气后到适合压力1 2Kgf cm G表压灭菌器内部容积8m 1Kg cm 735 5mmHg1atm 760mmHg简述方法 EO浓度 灭菌剂中EO的混合比例 44000 p RT 优力 P atm 温度 T K 灭菌器容积 V L 气体常数 Rmol数 假设为n PV nRT p atm灭菌剂导入到筒内引起的压力变化1atm
11、101 3KpaT K气体暴露时的筒内温度1K 1 273R 常数0 0821atm 1 moL K上述实例计算 EO浓度 0 203 44000 2 096 0 0821 323 706 4mg L 应开发和记录所用设备规范包括 预处理区域 若采用 应使用蒸气加湿 充足的空气循环 确保空间温湿度的均匀性 警报系统进入移出时间监视控制温湿度手段灭菌柜特征 具备下列性能和监视能力监控 监视控制柜内时间 压力 温度和湿度手段 如参数放行 在处理期间直接测定湿度和EO浓度分析仪器 控制EO气体导入系统测量和警报周期参数偏差采取补救措施 设备特征 通风区特征 去除产品 包装中EO残留 区域温度均匀性
12、新鲜空气补充和空气再循环的一致性和可再现结果 空气再循环设备 监测控制室温手段规范包括 设计及附件 包括材料描述 新的或更改的产品 包装 装载方式以前考虑已验证产品与上述产品的等效性包装材料透气性 应使湿气和EO进出证明灭菌过程对产品最难灭菌的位置或PCD有效证明与确认的产品灭菌过程PCD之间具有等效性新产品过程确认证明与已验证产品等效性技术评审 记录证实新产品或更改产品与验证产品评价产品的复杂性材料包装和装载方式 产品生物负载或内部PCD抗力比较的证据达到规定的SAL的确认结果 可考虑产品族和加工组文件结论 产品对灭菌工艺适宜性提供证据或评估 文件审批和保存建立灭菌规范 产品定义 应确认在对
13、产品 包装具有最大挑战过程参数下 经过规定的灭菌过程 产品及其包装的安全 质量 性能符合规定要求 应考虑过程参数公差的影响 选择材料应耐受灭菌材料 满足产品性能要求 如物理强度 渗透性 物理尺寸 弹性 灭菌后应验证如允许使用多次灭菌循环 应评价对产品及其包装影响对重复使用医疗器械制造商提供包括推荐灭菌参数 极限灭菌周期次数产品灭菌后进行生物学评价 建立减少EO残留措施 产品安全质量和性能 7 3微生物质量规定保持体系 确保用于灭菌产品的微生物性质和产品清洁度处于受控状态 不会影响灭菌有效性 定期对一次性使用医疗器械生物负载进行评估 对重复性使用医疗器械应对规定的清洗过程和消毒过程有效性进行评价
14、 ISO 给出重复性再处理所需信息ISO15883描述了清洗 消毒有效性评价的信息 清洗过程的控制和验证符合制造商说明 采用生物负载法至少每季度进行一次监视 周期根据风险分析来确定 可考虑产品族的使用 历史数据 统计分析 记录产品定义的结果由器械制造商记录 对新的或更改产品 包装或装载方式通过过程活动的结果建立灭菌过程规范 对灭菌过程的选择应包含能影响过程效果的所有因素 对重复使用医疗器械制造商提供验证 验证过的基于过程定义再加工说明 过程定义活动应在经过IQ和OQ过程的灭菌柜内进行 使用研发灭菌柜不能替代生产的灭菌柜PQ确认 文件和纪录应支持过程特征中规定的过程参数和相关变量的有效性 过程定
15、义 生物指示物 B1 定义 对特定的灭菌过程具有确定抗力的染菌测试系统 ISO TS11139 2006 定义2 3 生物指示物种类 按使用特性分 条状 片状 自含式生物指示物性能 菌种 枯草芽孢杆菌黑色变种芽孢数量 在标准量 50 和300 之间 日常监测用的芽孢数量必须大于1 0 x106规定增殖不大于0 1x106抗力 以下条件处理 D值须在2 6 5 8min内 EO浓度600mg 30mg L相对湿度 RH 60 10 温度54 1 生物指示物培养培养基 胰蛋白胨大豆肉汤 TSB 培养条件 30 35 有氧培养B1适宜性评价 短时间运行后 B1无菌试验的阳性率 应高于产品无菌试验的阳
16、性率 定义 对灭菌过程具有确定的抗力 并用于评估过程性能的器材 ISO TS11139 20062 33 PCD对过程的挑战性应大于或等于产品中最难灭菌的部位 是一个装置或检验包 内装微生物监测物具有确定抗力 用来评估灭菌过程 从产品族中选择相对最难灭菌的产品 如包装不同还应考虑包装影响 同时确定最难灭菌部位 或者选择另外一种产品 应确定其与最难灭菌位置之间的关联 但需要证实其适合性 内部监视器材 IPCD 选择是决定灭菌确认成功与否的先决因素 如果选择不当 则不能证明整个产品族在已定灭菌参数下灭菌后的无菌保证水平 过程监视器材PCD 确定方法 结构分析法结构分析法或者是采用一个弱化的灭菌条件 确认产品内生物指示物 B1 的芽孢存活数量来确认 有内部PCD和外部PCD之分 内部IPCD被用来证明指定的产品已到达无菌保证水平 放置于产品内部或销售包装内的PCD 外部PCD放置产品销售包装之间或装载外表上或在支撑被灭菌物品框架上PCD是外部用来日常生产灭菌中容易进入和移出的部位 关注 PCD包装在验证与日常控制中应保持一致 为增强生物指示物对特定灭菌过程的抗力 在生物指示物外为阻碍灭菌因子