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1、1让学生的创造力插上想象的翅膀【摘要】 评价来曲唑用于氯米芬治疗失败的不孕症的临床疗效。方法 来曲唑和（或）联合人绝经促性腺激素(HMG)促排卵治疗失败的不孕症患者 76 例，经过来曲唑和（或）联合 HMG 治疗 112 个周期, 记录优势卵泡发育率、排卵率、周期妊娠率，对多囊卵巢综合征(PCOS)组 39 例和非 PCOS 组 37 例进行对比分析。结果 来曲唑促排卵治疗 112 个周期中 107 个周期有优势卵泡发育（95.53% ）,97个周期有排卵(90.65%),19 例临床妊娠(19.58%),对不同原因失败的患者均有效。经来曲唑治疗后 PCOS 组和非 PCOS 组妊娠率无统计学
2、差异（P0.05） ，非 PCOS 组单用来曲唑优势卵泡发育率高于PCOS 组(92.15% vs. 67.85%，P0.05） 。结论 来曲唑对氯米芬治疗失败的不孕症患者有显著疗效， 部分 PCOS 患者接受来曲唑治疗需联合 HMG。 【关键词】 来曲唑 氯米芬 促排卵 不孕症 多囊卵巢综合征 芳香化酶抑制剂近年来作为治疗不孕症的促排卵药应用于临床，来曲唑为第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂,对于多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者能够成功促排卵1 ，对于氯米芬抵抗患者效果肯定 2 。近来有报道来曲唑可以减少超促排卵时所需促性腺激素用量3 ，
3、来曲唑的临床疗效经过国内外研究得到了肯定。本研究通过对 76 例氯米芬治疗失败的不2孕症患者应用来曲唑的疗效进行观察，研究其对氯米芬治疗失败的不孕症的治疗效果。 1 资料和方法 1.1 病例选择 选取 2006 年 10 月2007 年 10 月徐州医学院附属医院生殖遗传中心就诊的不孕症患者,均符合下述条件:抗精子抗体、抗心磷脂抗体、抗子宫内膜抗体等均阴性;经输卵管通畅性检查(B 超下子宫输卵管水造影术、子宫输卵管碘油造影术或腹腔镜检查)证实至少一侧输卵管通畅; PCOS 患者均在进入本治疗研究前使用口服避孕药3 个月, 有胰岛素抵抗和糖耐量试验异常者口服二甲双胍3 个月; 其余患者进入本治疗
4、研究前 3 个月未用任何激素类药物；男方精液常规检查2 次基本正常。符合上述条件的患者连续氯米芬和（或）人绝经促性腺激素(HMG)治疗至少 3 个周期失败后，征得患者同意后采用来曲唑口服促排卵治疗。共选取 76 例,观察 112 个治疗周期。1.2 氯米芬治疗失败的原因 无优势卵泡发育（原因 1，32 例）;有优势卵泡发育，但人绒毛膜促性腺激素（HCG）肌注日子宫内膜厚度0.5 cm（原因 2，13 例）;黄素化未破裂卵泡综合征(luteinized unruptured follicle syndrome, LUFS)（原因 3，10例） ；有排卵，且子宫内膜正常，氯米芬治疗 3 个周期以上
5、未妊娠（原因 4，20 例）;卵泡过多过大，有卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)6 危险（原因5，1 例） 。 31.3 分组 按治疗前性激素检查、临床征象分组。非 PCOS 组,标准: 符合上述条件且激素水平正常，有规律月经周期，37 例 51 个周期, 年龄（29.484.68）岁，不孕年限（4.212.61）年，体重指数（22.32.25） kg/m2。PCOS 组, 至少符合以下标准中的 2 条:无排卵、高雄激素血症、多囊卵巢4 ，39 例 61 个周期, 年龄（28.023.14）岁，不孕年限（3.551.85）年，体
6、重指数（23.32.59）kg/m2。2 组间年龄、不孕年限、体重指数差异无显著性(P0.05),具有可比性。 1.4 治疗方案 治疗方案如下:月经周期第 3 天阴道 B 超检查双侧卵巢无1 cm 液性暗区，于月经第 37 天口服来曲唑片(2.5 mg/片, 江苏恒瑞医药股份有限公司) 5 mg/d5 天,第 10 天开始阴道 B超监测卵泡及子宫内膜生长发育情况, 如最大卵泡直径10 mm,肌注 HMG 75 U，每天 1 次。如果子宫内膜厚度0.7 cm,2 组各有 5 个周期发生 LUFS; 非 PCOS 组单独应用来曲唑优势卵泡发育率明显高于 PCOS 组（P0.05) 。PCOS 组有
7、 18个周期在来曲唑单独应用后，观察无优势卵泡后联合 HMG，提示PCOS 组对来曲唑的敏感性较非 PCOS 组低。 2.4 非 PCOS 组和 PCOS 组治疗中联合用药比较 治疗中为了达到较好的妊娠率，加用戊酸雌二醇以使子宫内膜适于妊娠，于月经周期第 10 天根据卵泡的发育成熟情况适当加用 HMG，比较 2 组联合戊酸雌二醇的周期数，差异无显著性（P0.05） ，而 PCOS 组联合 HMG 的周期数显著多于非 PCOS 组（P 0.05） 。平均周期联合用药剂量差异无显著性（P0.05)。见表 4。表 2 非 PCOS 组和PCOS 组促排卵临床疗效比较表 3 PCOS 组和非 PCOS
8、 组促排卵其他反应表 4 治疗中 2 组联合应用药物比较与非 PCOS 组比较：* P 0.05 3 讨 论 自 1961 Greenblatt 等首次报道应用氯米芬促排卵成功，在过去的 40 余年，氯米芬作为最广泛的促排卵口服药物应用于临床不孕症的治疗。尽管促排卵周期的监测技术不断进步，氯米芬治疗的妊娠率却没有改善。氯米芬促排卵具有较高的排卵率和相对低的妊娠率，目前认为主要是因为其半衰期长以及其消耗雌激素受体(estrogen receptor,ER)所致7 。氯米芬的结构和天然雌激素类似，因此它可以和身体各处的 ER 结合，干扰进而耗尽 ER8 。在6下丘脑和垂体的这一作用被认为是氯米芬促
9、排卵的主要机制。然而，氯米芬也作用于周边的雌激素靶器官(主要是宫颈黏膜和子宫内膜)。研究表明，氯米芬减少子宫内膜腺体密度使空泡细胞增多9 。 来曲唑是一种新型促排卵药物，Mitwally 等1首次用来曲唑对氯米芬无反应的 PCOS 患者进行促排卵治疗，此后不断有研究证明其有效性。 本研究结果显示，来曲唑对于氯米芬治疗失败的不孕症患者疗效理想，优势卵泡发育率(95.53%)、有排卵周期临床妊娠率(19.58%) 与 Begum 等2报道的 90%、25.94% 基本一致，对于不同原因造成氯米芬治疗失败的患者均有效，其中对氯米芬治疗时无优势卵泡发育者疗效最好。来曲唑诱导排卵可能有中枢性和外周性 2
10、 种途径。中枢性：通过抑制芳香化酶活性阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平，解除其对下丘脑/垂体的负反馈抑制，使内源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡发育10 。外周性：通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，使卵泡内雄激素暂时积聚。研究表明,在哺乳动物体内睾酮增加卵泡刺激素(FSH)受体的表达11 ，促进卵泡早期发育，同时因为来曲唑不消耗雌激素受体，不影响雌激素对靶器官的作用，因此不改变宫颈黏液及子宫内膜，有利于精子的穿透和受精卵的着床。本研究结果显示，来曲唑对因为子宫内膜薄而失败的氯米芬治疗患者有效。临床上如果患者对氯米芬没有反应，往往联合应用促性腺激素，氯米芬和促性腺激素的序
11、贯方案可用来减少过度反应和促排卵中需要的促性腺激素的7总量，但部分患者仍然无优势卵泡发育，本研究中 32 例此类患者经来曲唑和（或）HMG 治疗后妊娠 12 例。 PCOS 在生育期妇女中的发病率高达 6%，是无排卵不孕症最重要的原因之一。研究表明12 ，来曲唑对氯米芬治疗无效的 PCOS患者治疗效果较好。本研究中 PCOS 组经来曲唑治疗优势卵泡发育率 91.8%，临床妊娠率 23.53%。虽然优势卵泡发育率较非 PCOS组低，临床妊娠率较非 PCOS 组高，但差异无显著性。来曲唑治疗过程中亦多为单一排卵。可见，对于氯米芬治疗失败的 PCOS 患者，来曲唑联合 HMG 是有效的治疗方法。 来
12、曲唑单独应用时优势卵泡发育率 PCOS 组明显低于非 PCOS组，PCOS 患者更多的周期需联合使用 HMG。分析这与 PCOS 患者的个体差异及个体中抑制素水平的不同有关，这可能是 PCOS 患者在治疗中更需添加外源性促性腺激素的原因。 研究中有 2 例双胎妊娠，1 例单用来曲唑，另 1 例联合 HMG，说明来曲唑治疗过程中有双胎可能。目前已有 4 例成功足月分娩，未发现畸形，提示来曲唑治疗的安全性。随访过程中，有 5 例患者在停用来曲唑的当月妊娠。Sioufi 等13报道来曲唑的半衰期为45 h，吸收后迅速作用且完全清除，而这 5 例妊娠提示来曲唑是否会影响下一周期的排卵呢？这有待于进一步的研究。 【参考文献】 1 Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase 8inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate J . Fertil Steril, 2001, 75(2):305-309. 2 Begum MR, Quadir E, Begum A, e
