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1、1血管重构、血管外膜与冠状动脉介入后再狭窄的关系 冠状动脉（冠脉）球囊扩张后 36 个月再狭窄发生率大约为35%40%。再狭窄机制研究进展表明，血管球囊成形术后血管对损伤反应而发生新生内膜增生（包括平滑肌细胞激活、增生和迁移以及细胞基质分泌）14。最近研究表明再狭窄尚与血管重构（vascular remodeling）有关46。收缩性血管重构指血管球囊成形处血管管径或体积减少，血管外膜成纤维细胞浸润和分泌对此起一定作用10 。再狭窄过程可能是细胞增生所致内膜增生和血管几何改变所致血管重构的总和6。以往文献常忽视了血管损伤后血管重构和外膜改变作用，本文主要综述血管重构概念及其在血管损伤后再狭窄形
2、成中的意义，血管外膜改变在血管重构和再狭窄过程中的作用。 再狭窄的基本病理过程 血管成形术后血管损伤过程类似于一般伤口愈合，分 3 个重叠的血管修复阶段6，11：早期血栓期：血管壁弹性成分由于血管成形术中牵拉撕裂致内膜分离，并延伸到血管中层和外膜层，撕2裂平面因内皮剥脱使内膜下成分暴露，血小板粘附和聚集形成血栓，并有炎症表现，中性细胞、单核细胞、巨噬细胞和 T 淋巴细胞浸润4，6，11。细胞颗粒期：涉及细胞迁徙至血管损伤区域，内膜撕裂和血栓机化处可见犬牙交错着 HHF-35 染色（- 肌动蛋白单克隆抗体染色）平滑肌细胞，胶原纤维和弹力纤维少，泡沫细胞可见11。平滑肌细胞在碱性成纤维细胞生长因子
3、（basic fibroblast growth factor, bFGF）和血小板原生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）等生长因子激活下，迁徙到损伤部位增生，并分泌细胞外蛋白基质4，6 ，11 。血管重构期：特点是内膜平滑肌细胞不再增生，平滑肌细胞和外膜成纤维细胞分泌细胞外基质6。可见中层纤维变性、外膜层纤维变性增加和外弹性纤维层周围厚带11。胶原蛋白构成了再狭窄病变血管壁蛋白成分的 50%，葡糖胺聚糖透明质酸（glycosaminoglycan hyaluronan）等其他蛋白质也是血管壁主要组成8。 目前大多数抗再狭窄药物试验是通过抗血小板
4、和抗血栓形成或抑制平滑肌增生进行，大多不能显著减少再狭窄。许多学者在寻找新药的同时，意识到血管重构也是再狭窄的一种关键性过程6。 血管重构的定义及其与再狭窄的关系 3重构根据不同场合有不同的含义，严格是指大小和形态改变6。对动脉血管而言，血管成形术后可有急性重构（过度扩张和被动弹性回缩）和晚期重构（慢性扩张或收缩）13。晚期血管重构意味着慢性血管直径和动脉壁构成改变，可伴有血管大小和形态改变。它是血管对血液动力学应力、动脉损伤和细胞增生的反应5，6 。血管壁结构改变包括四方面细胞生物学过程即细胞生长、细胞死亡、细胞移动以及细胞外基质产生和降解。血管壁局部产生的生长因子、血管活性物质和血液动力学
5、刺激决定了血管壁结构改变5。血管重构可分为有利重构和不利重构，前者是指一种正常适应性或补偿性改变，后者是指适应不良改变。由于血管大小改变是影响再狭窄的较重要因素，几何重构常用于指总体血管面积（血管大小）扩大或收缩。动脉粥样硬化、体循环高血压、肺动脉高压、动脉性导管、静脉搭桥移植血管和动脉成形术后再狭窄均可致血管重构46，15，我们着重探讨动脉成形术后再狭窄血管重构。 实验结果表明，兔髂动脉血管成形术后 1 个月再狭窄程度与内膜增厚关系不密切，而与血管缺乏代偿性增大（外弹力膜面积增大）和/或血管径缩小程度有关4，6。Andersen 等14在猪冠脉实验模型上发现新生内膜与介入后晚期管径不相关，晚
6、期管径大小4与晚期血管体积有关。血管被扩张程度越大，血管损伤越大，随之新内膜形成程度越大，但增大的血管代偿适应了较大新生内膜而不发生管腔再狭窄。只有迟发管腔径丢失（late luminal loss） （包括新内膜形成和血管重构）超过了以前急性管腔径获得（acute luminal gain）才有再狭窄病变发生。血管迟发管腔径狭窄主要由收缩性血管重构引起缩窄血管所致，内膜增生只说明不超过 30%迟发管腔径丢失，而收缩性血管重构能说明至少 70%迟发管腔径丢失。Min tz 等16从人体冠脉内超声发现血管重构约能说明迟发管腔径丢失（再狭窄）的 73%，而迟发管腔径丢失（再狭窄）的27%是由血管内
7、膜或中层增生所致（图 1） 。血管成形处的血管外弹力膜截面积（即血管截面积或血管大小）变化是双向的，大约 20%病变可有血管外弹力膜截面积增加，80%病变可有截面积减少而有致再狭窄可能。尽管有内膜斑块增生，外弹力膜截面积增加可增加迟发管腔径获得而减少再狭窄发生（图 1） ，这与动脉早期粥样硬化过程中适应性血管重构扩张相似15 ，16 。只有显著晚期收缩性血管重构产生才可有晚期再狭窄表现。因此冠脉成形术后再狭窄的发生可能由晚期血管截面积变化（血管重构）的方向和程度所决定。 5影响血管重构的有关因素主要有血液动力学（血压、血流量以及血流切变应力）改变和细胞外基质组成改变4，5 。血管成形术后扩张部
8、位再发动脉硬化病变中，代偿性血管体积增大缓解了再狭窄发生，这种扩张性血管重构可能与血液动力学改变激发内皮细胞途径修饰血管重构过程有关46。血管损伤后不久发生内皮细胞层再生可能是最后决定管腔截面积从而最终决定其临床过程的关键因素。血管成形术后内皮细胞作为一种血液动力学刺激（如血流速度和切变应力改变）换能器，产生的生长和迁移抑制物，而血管壁细胞生长和死亡之间平衡以及重构基质控制和维持血管几何形态能力可能决定了血管管径大小5。缺乏内皮细胞或再生内皮细胞功能紊乱均可削弱切变应力改变所致的代偿性血管体积增大重构反应，可能是再狭窄形成的一种机制4。 Isner 等12 观察到 86%冠脉再狭窄病变有程序性
9、细胞死亡即细胞凋亡（apoptosis） ，而只有 29%冠脉粥样硬化病变有细胞凋亡。再狭窄过程中血管外膜外弹性纤维层截面积常与血管中层及内膜层截面积一起相应减少，提示血管成形术后血管重构过程存在着细胞凋亡，影响再狭窄程度16。 慢性收缩性重构可能与血管壁胶原蛋白沉着和再机化有关4。6由于血管重构发生于细胞增生后血管重构期，细胞外基质代谢可能是血管重构形成的一种重要原因。管壁细胞外基质主要成分是胶原蛋白，其含量和机化可影响重构过程6。血管损伤后平滑肌细胞、受损内皮细胞、炎症细胞和血小板均可产生转化生长因子-（transforming growth factors-,TGF-）, 促使平滑肌细胞
10、合成胶原蛋白和基质。细胞外基质产生和降解涉及内皮细胞、炎症细胞和平滑肌细胞之间的复杂关系，其对血管重构作用有待进一步研究6，8。 近来文献10提示血管外膜在血管重构中有重要作用，下面着重分析血管损伤后血管外膜改变及其在血管重构形成中的作用过程。 血管成形术后血管外膜改变在再狭窄血管重构中的作用 实验动脉成形术后 24 小时血管外膜可见 BrdU（5-溴脱氧核苷）活性增加（DNA 合成增加） ，无明显巨噬细胞和平滑肌细胞，几天后外膜胶原纤维形成提示着外膜成纤维细胞（fibroblast）在再狭窄过程中的作用。形成术后常见外弹性纤维层和内弹性纤维层破7裂，外膜层连接组织（胶原纤维）可延伸到内膜层和
11、中层1012 。外膜成纤维细胞由于弹力层撕裂，移行到血管中层和/或新生内膜层形成肌成纤维细胞（myofibroblast） ，然后经历细胞凋亡，或转变为静息成纤维细胞11 ，12 ，或转为表现 -肌动蛋白的平滑肌细胞13。 再狭窄的一种机制是血管损伤后血管外膜收缩绞窄动脉而致迟发管腔狭窄14 。实验动脉损伤的特点之一是发生了严重血管外膜破坏，触发新外膜形成和收缩14 ，15 。血管重构期外膜有较高生长因子表达，激发细胞外基质大分子生物合成8，外膜成纤维细胞 -平滑肌肌动蛋白13和胶原纤维合成增加 11缩窄损伤血管。血管外膜尚可发生纤维变性而挤压血管（象疤痕收缩一样） ，阻止血管代偿性增大而对再
12、狭窄起重要作用。人体冠脉球囊扩张后再狭窄重构可由同样机制触发，僵硬粥样硬化斑块因介入挤压而与被伸展的顺应性较好的管壁成分（斑块游离壁、中层和外膜）分离，撕裂常延伸到血管壁深处。牵拉和撕裂所致外膜和血管周围损伤可触发新外膜形成和收缩（收缩性重构） ，以致迟发管腔狭窄形成。血管壁损伤处常有明显外膜增厚，血管外膜是血管重构重要因素，其成纤维细胞激活所致胶原和基质形成增加可影响人体再狭窄过程6，1416。 8血管外膜炎 性活动是血管细胞对球囊损伤的一种重要反应。血管损伤后有外膜蛋白溶解活动增高，Libby 等8发现血管损伤后早期外膜细胞内粘附分子-1（intracellular adhesion mo
13、lecule-1, ICAM-1）表达增高。外膜炎症及其所致的基质蛋白酶降解活动有助于动脉扩张，可能也是血管损伤后适应性增大（扩张性重构）的一种机制6，8。 血管重构和再狭窄的实验和临床对策 综上所述，收缩性重构是冠脉成形术后晚期再狭窄发生发展中的一种主要因素。目前针对收缩性血管重构防治再狭窄的主要措施有物理支撑（冠脉内支架置入） 、减少局部损伤（切割球囊）和抑制成纤维细胞生长和胶原产生（血管内局部传递放射性同位素作局部放射、生长因子拮抗药物口服或局部应用） 。 再个临床试验结果显示冠脉内支架可通过防止血管回缩和血管重构而明显降低再狭窄发生率17 ，18 。 BENESTENT 研究17随机对
14、 262 例稳定型心绞痛患者置入支架，另 258 例行标准球囊成9形术（共 520 例） ，随访 7 个月观测两组再狭窄和心脏事件发生率，支架置入组再狭窄率为 22%，而常规球囊扩张组为 32%，且支架置入组心脏事件明显减少。有研究18对 410 例冠心病患者（50%为不稳定型心绞痛）随机置入 Palmaz-Schatz 支架或行标准球囊成形术，随访 6 个月，支架置入者有较低再狭窄率（31.6% 对比 42.1%） 。Barath 等19介绍用切割球囊较锋利地和有规律地纵向切割血管壁以减少球囊损伤所致愈合反应和血管重构以降低再狭窄发生。血管内局部放射可能通过抑制损伤部位外膜纤维化而对迟发血管
15、重构有良好作用。Waksman 等21用同位素 90 锶/ 钇（90Sr/Y,释放 射线）和 192 铱(192Ir，释放 射线)在动物冠脉内照射发现外膜和中层细胞增生明显减少，-肌动蛋白阳性肌成纤维细胞减少，同位素照射过的血管外周径明显大于未照射过的血管。有人在冠脉内置入放射性同位素支架作局部放射，试图抑制内膜平滑肌细胞和外膜成纤维细胞增生，减少管壁胶原合成，且支架本身又能抵抗重构，降低再狭窄率9，22。 10许多研究致力于通过局部传递导管在血管壁局部环境中进行局部药物传递高浓度复合物（如放射性同位素或重构拮抗药物） ，使其有足够浓度渗透内膜到达血管外膜以控制成纤维细胞生长和血管壁收缩9，2
16、0。 细胞松弛素 B（cytochalasin B）能与肌动蛋白（ actin）结合并抑制其聚合作用，抑制细胞移动性和平滑肌收缩，动物实验将此药局部传递至血管损伤处，几周后可能因血管重构和回缩减少而血管管腔面积增大，无新内膜形成减少，最终降低了再狭窄。在美国已开始了将细胞松弛素 B 通过多微孔（microporous）球囊导管局部传递给药的多中心临床实验6，9。 Tranilast, N-(3,4-二氧甲基肉桂酸)邻氨基苯酸N-（3,4-dimethoxycinnamoyl ）anthranilic acid，一种抑制肥大细胞释放的抗过敏药，可抑制单核/巨噬细胞释放 TGF-、白介素-1 和前列腺素 E2，抑制成纤维细胞合成胶原蛋白而抑制瘤状疤
