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1、1血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的比较和选用作者：张文博 张洁 石斗飞 闫晓红 【关键词】 血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂；药理作用 近 20 年来人们逐渐认识到神经内分泌活性过度增高在各种心血管病的发生、发展中起着关键性作用。肾素 血管紧张素 醛固酮（RAA）系统是神经内分泌途径中重要的环节。ACE（血管紧张素化换酶）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）均可拮抗 RAAS的作用，因而同属当前最重要的心血管药物。两类药物的药理作用和应用范围大体相似，但也有不同点。ACE 抑制剂和 ARBs 均有多种制剂，这些不同的制剂既存在类似作用，又存在差异。临床如何针对不同
2、的病情和具体的病人选用 ACE 抑制剂或 ARBs 及适宜的制剂，是值得考虑的问题，也是本文探讨的目的。 1 ACE 抑制剂和 ARBs 的药理作用 ACE 抑制剂和 ARBs 的主要药理作用均为拮抗血管紧张素（Ang）的作用，但作用机制不同：ACE 抑制剂是通过抑制 ACE的作用，阻滞 Ang转变为 Ang；而 ARBs 则是通过阻滞 Ang的受体（AT1 受体结合位点而发挥作用（图 1） 。 1.1 ACE 抑制剂和 ARBs 的相同药理作用 两类药物通过不同作2用机制拮抗 Ang 对心脏、血管、肾上腺、肾及神经系统等的作用，因而可出现以下药理作用。 1.1.1 心血管系统：扩张动静脉，降
3、低心脏前后负荷，降低外周血管阻力及动脉压。此外，还可能增加冠脉血流，减轻心肌缺血，抑制心血管细胞增生、纤维化和重塑。 1.1.2 肾上腺：抑制醛固酮分泌，减少钠水潴留。抑制儿茶酚胺分泌。 1.1.3 肾脏：扩张出球小动脉，降低肾小球囊内压，减轻蛋白尿和肾小球硬化，保护肾功能。 1.1.4 中枢神经系统：降低交感神经活性，降低中枢神经系统Ang和儿茶酚胺水平，减少抗利尿激素（ ADH）分泌。 1.1.5 抗心律失常作用：临床观察显示，ACE 抑制剂和 ARBs 均可降低收缩性心衰和心肌梗死后患者房颤发生率。机制不明，可能由于药物降低室壁张力、干扰离子通道、降低交感神经活性和心肌基质间电离散度所致
4、 。 1.1.6 其他作用：如改善内皮细胞功能，降低 PAI1 浓度，改善纤溶活性，增强对胰岛素的敏感性和预防糖尿病发生等。 1.2 ACE 抑制剂和 ARBs 的不同药理作用 1.2.1 对缓激肽系统的不同影响：ACE 抑制剂阻滞缓激肽的灭活，因而缓激肽生成加多，作用增强（见图 1） ，而 ARBs 对缓激肽系统无影响。 1.2.2 抑制 Ang的作用途径不同：Ang转变为 Ang 除通过3ACE 途径外，还有非 ACE 途径（如乳糜旁路） ，ACE 抑制剂只能抑制 ACE 途径，而 ARBs 可阻滞任何途径形成的 Ang作用于 AT1受体，因而阻滞 Ang的作用更为完全。 1.2.3 对
5、AT2 受体的影响：ARBs 阻滞 Ang 作用于 AT1 受体，因而 Ang对 AT2 受体作用增强，可产生有益的作用如扩张血管和抑制心血管重塑，而 ACE 抑制剂对 AT2 受体则无影响。 1.2.4 对肾脏的影响：ACE 抑制剂主要作用于出球小动脉，因而降低肾小球滤过率（GFR）的作用比较明显，而 ARBs 可均衡地扩张入球小动脉和出球小动脉，对 GFR 的影响比较轻微。肾功不全患者服用 ARBs 发生高钾血症者比 ACE 抑制剂轻微。尽管两类药物药理作用有上述的不同点，但迄今尚不能肯定孰优孰劣，目前能肯定的是 ARBs 不良反应相对轻微。 2 ACE 抑制制剂之间的类作用及差异 2.1
6、 ACE 抑制剂的常用制剂（见表 1） 。表 1 美国 FDA 批准使用的 ACE 抑制剂 ACE 抑制剂生物利用度（ %）t1/2（h）达峰时间（h ）清除用量（mg/d）卡托普利 75911.71.01.5 肾 6.25300依那普利 602.032.08.0 肾 2.540 赖诺普利 66012.06.08.0肾 540 苯那普利(洛丁新)3710111.02.0 肾 540 福辛普利3611.514.01.0 肾、肝 580 喹那普利603.02.0 肾2080Moexipril132.99.01.5 肾、肠道 7.530.0 培哚普利（雅仕达）753.010.01.02.0 肾 41
7、6 雷米普利506013.017.01.02.0 肾、肠道 1.2520.0 群多普利4806.010.01.0 肾(33%) 、肝 14 常用的 ACE 抑制剂，卡托普利每日 3 次服用，依那普利每日 2 次服用，其他制剂每日 1 次即可。初次应用 ACE 抑制剂应首选卡托普利，其次为依那普利，因其产生的不良反应停药后消失较快。服用 ACE 抑制剂，均应从小剂量开始，逐渐增量。 2.2 ACE 抑制剂制剂之间的差异 ACE 抑制剂之间存在明显的类作用（class effect） ，药理作用基本相似，但也存在一些差异。群多普利、喹那普利、苯那普利和雷米普利亲组织性强，对组织有高度穿透力，因而对
8、组织 ACE 抑制作用强，可能产生以下作用：抑制心脏及血管平滑肌细胞形成的 Ang ，抑制巨噬细胞移行进入斑块；加强内皮细胞前列腺素和 NO 的作用； 逆转心室和血管平滑肌肥厚，防止心室重塑；降低斑块不稳定性和冠脉收缩；降低蛋白尿程度。 2.3 循证医学使用的 ACE 抑制剂 2.3.1 心力衰竭：迄今已有 7 项 ACE 抑制剂预防治疗收缩性心衰的随机临床试验，结果显示，治疗组心功能升级，因心衰住院次数减少，且可降低总病死率及心衰病死率，对轻、重度心衰或无症状性左室功能不全均有益。各种试验使用的 ACE 抑制剂如下：CONSENUS：使用药物为依那普利， 2.540 mg/d；SOLVD ：
9、预防、治疗，使用药物为依那普利，2.520 mg/d；VHeFTI ：使用药物为依那普利，20 mg/d，或肼屈嗪/消心痛；SAVE：使用药物为卡托普利，12.5150 5mg/d；AIRE：使用药物为雷米普利，2.55 mg/d；TRACE：使用药物为群多普利，1 mg/d。 2.3.2 急性心肌梗死（AMI ）：迄今有 7 项随机临床试验探讨ACE 抑制剂对 AMI 的疗效。结果显示，治疗组病死率明显降低，心力衰竭延缓发生。及早应用 ACE 抑制剂不仅限制心肌损害程度，防止高能磷酸贮存的裂解和恢复内皮细胞功能，还可能降低 PAI1 水平，防止再梗死。具有强组织穿透性的 ACE 抑制剂作用最
10、为明显，喹那普利依那普利。TRACE、SAVE 、AIRE ：前已述及；SMILE：使用药物为左芬普利，7.2530mg，bid；CATS：使用药物为卡托普利，6.2525 mg，bid ；ISIS4 ：使用药物为卡托普利，6.2550 mg，bid；GISSI3 ：使用药物为赖诺普利，2.55 mg，bid。 2.3.3 高血压：最大规模的试验为 ALLHAT，该试验涉及高血压病例数 40 000 例，观察时间 5 年之久。使用的 ACE 抑制剂为赖诺普利，其他类药物为氨氯地平和氯噻酮。结果显示，在降低第一终点（致命性和不致命性冠心病）和第二终点（总死亡率、致命性和不致命性脑卒中、心血管病综
11、合）方面，三类药物无明显差别。 2.3.4 其他临床试验：HOPE：参加试验的 9 541 例年龄55岁的高危心血管病患者，无左室功能不全或心力衰竭，分三组分别服用雷米普利 10 mg/d、安慰剂或维生素 E，观察时间 4.1 年。结果显示，雷米普利组相对危险降低 22%，复合终点包括心肌梗死、卒中、心血管病死亡。此外，治疗组需血运重建者减少 15%，新发6生的糖尿病发生率降低 30%，糖尿病并发症发生率降低16%。EUROPA 试验：参加试验的 1 2218 例稳定冠心病患者，使用药物为培哚普利 8 mg/d，观察 4.2 年。结果显示，治疗组复合终点包括心血管性死亡、心肌梗死或心性猝死降低
12、22%。PEACE ：试验对象为稳定性低危性冠心病患者 LVEF40%，使用药物为群多普利。结果显示，治疗组心血管性死亡、非致命性心肌梗死和需进行血运重建者均明显低于对照组。PROGRESS：试验对象 6 105 例患者，过去 5 年内患过卒中或一过性脑缺血，使用药物为培哚普利 4 mg/d，或培哚普利 4 mg/d+吲哒帕胺2.02.5 mg/d。观察时间 41 年。结果显示，治疗组相对危险降低 28%，治疗开始 1 年后即显示疗效，缺血性卒中发生率降低 24%，脑出血发生率降低 50%，非致命性或致残性卒中降低 33% 。鉴于各种 ACE 抑制剂作用之间的差异，各种 ACE 抑制剂不能相互
13、取代。对于不同的病情，最好遵循循证医学的试验结果，采用试验采用的 ACE 抑制剂。例如，对低危性稳定性冠心病患者采用群多普利或培哚普利（PEACE、EUROPE） ，对脑血管疾患患者采用培哚普利或培哚普利加吲哒帕胺。对收缩性心衰、心肌梗死后、高血压患者，虽然一般的 ACE 抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利等都被证实有效，亲组织性 ACE 抑制剂疗效可能更为显著，但价格昂贵为其缺点。 3 ARBs 制剂之间的类作用及差异 3.1 ARBs 的常用制剂（见表 2） 。 7目前认为各种 ARBs 制剂之间药理作用基本一表 2 不同制剂ARBs 的药理学药物达峰时间(h)蛋白结合率（% ）生物利用率
14、（%）t1/2(h) 常用剂量（mg/d）氯沙坦 1983325010034(代谢物)69(代谢物)缬沙坦 249525680320 厄贝沙坦1.5296996080111575300 坎地沙坦 3499159432替米沙坦 0.51.09942582440160 依普罗沙坦2690156300400 致，无明显差异，主要差异在于药代动力学方面。从表 2 可看出各种 ARBs 起效时间从半小时至数小时，清除半衰期 224 h，生物利用率 15%80%。为控制高血压，绝大多数的 ARBs 每日服用 1 次即可，氯沙坦通常每日 12 次（较小剂量）。同时进食可影响一些 ARBs 的吸收，可使氯沙坦
15、降低 5%，替米沙坦降低 20%，缬沙坦降低 40%（曲线下面积） ，而厄贝沙坦和坎地沙坦则不受影响。肾功能改变不影响 ARBs 的清除，但肝功能不全可影响厄贝沙坦和坎地沙坦以外的 ARBs 代谢。氯沙坦具有独特的增加尿酸排泄作用5 3.2 循证医学使用的 ARBs 3.2.1 高血压及左室肥厚： LIFE：旨在比较氯沙坦与阿替洛尔的降压疗效，入选高血压合并左室肥厚病例 9 000 例，观察时间 5年。结果显示，两类药物降压作用相似，但氯沙坦治疗组卒中发生率降低 25%，新发生的糖尿病发生率降低 25%，左室肥厚逆转者也较多见。SCOPE ：入选高血压病例 5 000 例，旨在比较坎地沙坦与其
16、他降压药的疗效。结果显示，坎地沙坦组非致命性卒中发生率8降低 27.8%（P=004 ） ，心血管病死率、心肌梗死发生率方面与其他降压药无明显差别。 3.2.2 心力衰竭：ELITE ：旨在比较氯沙坦与卡托普利对心衰患者的疗效，结果显示两类药物对心衰的疗效无明显差别，否定了 ELITE 试验结果（氯沙坦组住院病死率比卡托普利组低 46%） 。ValHeft 试验：观察心衰患者 5 000 例，随机分为两组，一组在标准常规治疗基础上加服缬沙坦，另一组加服安慰剂。结果显示，缬沙坦组因心衰住院率降低 13.2%。进一步分析发现已服用 ACE 抑制剂 受体阻滞剂的患者再加服缬沙坦，总病死率增高42%（P=0009 ） 。心衰病死率和病残率也有增高趋向。CHARM
