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1、1药物动力学参数估计的非线性加权最小一乘法作者：李进文 孙燕 陈朝辉 曾平【摘要 】 提出了药物动力学(PK)参数估计的非线性加权最小一乘法(ML1)。目标函数意义为使加权绝对残差和或相对平均绝对误差(AARE)趋于最小。采用的遗传算法(GA)对目标函数性质几无要求，易得全局优化参数估计值，且稳健性好。应用 GA 作 PK 模型参数估计，效果较佳。 【关键词】 药物动力学参数估计 稳健性 权重 遗传算法在目前的文献1 4中，药物动力学 (PK)模型拟合时的目标函数 Q 一般为：minQ=Wi2i (i=1,2,3,n)(1)式 (1)中，Q 为残差或加权残差平方和；Wi 为权重(一般为1，1
2、Ci 或 1C2i 等)；i 为残差即药物浓度测定值与相应 PK 模型(参数为 j,j=1,2,3,p,p 为独立参数个数)计算值或预测值之差，i 独立同分布，i 的期望即均值为零，各点的 i 方差相等或近似相等均为 2(此时不需加权或可认为需加权，只是 Wi 均为 1)或不相等分别为 2i(此时需加权处理) ；n 为样本含量即药 (C)时(t) 数据对2个数。根据非线性最小二乘法(LS)及最优化原理，使 Q 趋于最小值，则得到欲求 PK 参数 的 LS 估计值。一般地，Ct 曲线高低浓度相差较大，可相差数倍、数十倍乃至数百倍、在绝大多数情况下，各 i 方差 2i 不相等或差异较大，故PK 模
3、型拟合时必需作加权处理，否则，低浓度数据的作用将会被忽视，常会出现低浓度处的拟合结果失真，拟合曲线与观察点有较大差距。作加权处理后，不但可在一定程度上解决上述问题，而且增强了 LS 估计的稳健性5 。这是 PK 模型参数辨识的一个显著特点。在估算 PK 参数时，如何选择 Wi，在实践和理论上都是一个重要问题，但目前尚无统一的办法加以解决。只能按数据的实际情况，以及在不同权重下拟合后，考察并比较各自的一些统计学指标，择优选取。作者认为，以式(1)为目标函数，由于其固有的缺陷，无法统一Wi。因此，我们所用的目标函数(见式 2)，意义明确，权重统一，而且用基于 Matlab 的遗传算法(GA)6 ，
4、7 作参数估计，对目标函数的性质几无要求，稳健性更强，易得全局优化的参数估计值，从而解决了式(2)的计算问题。1 原理与方法3定义目标函数 J 为：J(j，t)=(Wi|i|)=(1Ci|i|)min (i=1,2,3,n,n 为观察点数)(2) 式(2) 中，Wi 及 i 含义： Wi 为权重，因不能得到“最优”权重，故只能寻求“较优”权重。原则是：对大的|i|，应予小的权重；对小的|i| ，应予大的权重。若 Wi=1，则式(2)为最小绝对残差和即最小一乘(L1) ，该法未对|i|加权，实际上把各|i| 的重要性同等看待，不尽合理；若Wi=|i|，则式(2)为最小残差平方和即普通最小二乘(L
5、S)，实际上是对大的|i|，予大的权重，对小的|i| ，予小的权重，这显然更不合理。结合药物动力学及体内药物测定的特点，一般地，药物浓度高时，|i|大；药物浓度低时，|i| 小。假定数据的误差 |i|与数据的大小 Ci基本成比例变化，故取 Wi=1Ci 较为合理。 i 为观测值与似合值之差即残差：i=Ci-F(j,t) (j=1,2,3,p,p 为独立参数个数)(3)式 (3)中，Ci-t 为药物实验观测值 时间数据， F 为一非线性函数即具有 p 个独立参数 j 的已知 PK 模型的似合值或预测值，n 为样本含量即药物(C) 时间(t)实验观察点数。因 i0，故每个 i 取其4绝对值。从权重
6、的角度理解式(2)，|i|为误差( 残差 )i 的绝对值，对于大的误差，应给予小的权重；对于小的误差，应给予大的权重。这样|i|的权重为 1Ci 是恰当的。故式(2)可视为使加权绝对残差和趋于最小(加权最小一乘 WL1)。F(j,t)为一非线性函数，因而式(2)为非线性 WL1。从误差或预测精度角度理解式(2)，J 为拟合值与观测值的相对误 差之和。J 越小，则总相对误差越小。由于对 ct 数据而言，实验点数 n 已知，故平均相对误差亦越小，表明拟合效果较佳。因此，式(2)亦可理解为使用相对平均绝对误差(AARE)8，9 趋于最小。根据最优化原理，求得使 J(j,t)趋于最小值时的 j 的估计
7、值，即为欲求 PK 参数估计值。但对式(2) 编程计算是困难的，应用基于Matlab 的遗传算法 (GA)可较易解决所面临的问题。GA 在解决优化问题时，具有许多优点如全局搜索与寻优、稳健性好、不受优化函数连续可微的约束、不依赖于梯度信息、不要求优化函数导数必须存在、对目标函数的性质几无要求、搜索具有探索性或启发性等。因此，这里采用 GA 搜索目标函数式(2)的参数 j的最优化估计值。方法如下：5在 P4 计算机及 Matlab 7.0 平台上，首先根据式(2)或(3) ，编制适应度函数即目标函数，然后利用遗传算法与直接搜索工具箱有关函数，设定适当运算参数值及 PK 参数的大致初始范围。一般数
8、分钟内即可得到目标函数近似最小值及 j 估计值。2 结果2.1 实例大鼠按 30mg/kg 静脉注射盐酸川芎嗪，体内 PK 过程呈开放 2房室模型10 。不同时间的血浆药物浓度平均值及拟合结果见表1。表 1 血药浓度(C) 时间(t)实验数据及用遗传算法按不同目标函数(OBJ)拟合后结果（略）由表 1 可见，以式(2) 为目标函数，拟合后相对平均绝对误差最小，表明本法预测精度高。2.2 数值模拟试验用常见静脉注射 2 房室 PK 模型 C=A*exp(-*t)+B*exp(-*t)，设定参数真值后拟合结果见表 2。表 2 模拟 Ct 数据及用遗传算法6按不同目标函数(略)由表 2 可见，在只有
9、一个异常点 C(1.5)为+20% 误差时，本法拟合精度最高，参数估计值与设定真值最为接近，表明本法有较强的稳健性和可靠性。其他数值模拟试验亦证明了这一点。3 讨论由上述分析及结果可知，本研究提出的 PK 参数估计的非线性WL1 或最小 AARE 法，具有 3 个特点：首先，解决了 PK 参数估计时的权重选择问题，即把权重 Wi 统一为 1Ci；其次，本法在估计PK 参数时 LS 或加权 LS 更具稳健性；最后，目标函数或评价函数尚具有更确切涵义即使残差 i 的相对平均绝对误差或加权绝对残差和趋于最小。对式(2)作参数估计时，由于涉及绝对值运算，而 GA对目标函数性质无要求且全局优化功能强，因
10、此，本研究均用基于Matlab 的 GA 作计算，效果极佳。而且单纯型算法作式(2)最优化计算，对参数初值要求高，常出现过早收敛，只能得到局部优化参数估计值。【参考文献】1 宋振玉. 药物代谢研究意义，方法，应用.第 1 版.北京：人民卫生出版社，1990，159165.72 凌树森. 治疗药物监测新理论与新方法.第 1 版.北京：中国医药科技出版社，2002，6972.3 曾衍霖.药物代谢动力学中的二个问题 原始数据的权重与线性数学模型中房室数的确定.药学学报，1980，15(9) ：571.4 刘昌孝，孙瑞元 .药物评价实验设计与统计学基础.第 1 版.北京：军事医学科学出版社，1999，
11、119130.5 现代数学手册 编纂委员会. 现代数学手册(随机数学卷).第 1 版. 武汉：华中科技大学出版社，2000，619 619.6 雷英杰，等.MATLAB 遗传算法工具箱及应用.第 1 版.西安：西安电子科技大学出版社，2005，146207.7 薛定宇，陈阳泉.高等应用数学问题的 MATLAB 求解.第 1版. 北京：清华大学出版社，2004 ，357 369.8 李华，胡奇英 .预测与决策.第 1 版.西安：西安电子科技大学出版社，2005，150153.89 王晓燕，等.医学预测方法的精度分析.数理医药学杂志，2001，14(5)：390.10 黄志力，等.盐酸川芎嗪静脉注射的药物动力学研究.中国药理学通报，1989，5(4)：240.
