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1、 麻醉药物 anesthetic agents 李凌凌 武汉科技大学化学工艺教研室 前言 n麻醉的定义 是指一种感觉丧失伴有或 不伴有意识丧失的状态 包括全身麻醉药和局部麻醉药 还包括很多中枢神经系统 CNS 抑制剂 如镇痛药物 巴比妥类 抗惊厥类药物 和肌肉松弛药等 前言 n全身麻醉药和局部麻醉药的作用机制不 同 全身麻醉药作用于中枢神经 使其受到可 逆性抑制 而使意识 感觉和反射消失 局部麻醉药作用于神经末梢及神经干 阻 滞神经冲动的传导 使局部的感觉消失 内容 n全身麻醉药 吸入性麻醉药 静脉全麻药 复合麻醉 n局部麻醉药 n肌肉松弛药 restbreak 全身麻醉药 general a
2、nesthetics n定义 简称为全麻药 是一类作用于中枢 神经系统 能可逆性地引起意识 感觉 特别是痛觉 和反射消失的药物 n临床上用于消除疼痛和松弛骨骼肌 辅助 进行外科手术 全身麻醉药 general anesthetics n其分为吸入全麻药和非吸入全麻药 吸入全麻药与一定比例的空气或氧气混合 后 随吸气进入肺泡 从肺泡膜弥散入血 液 再经灌流脑的血液 分布到大脑组织 发挥麻醉作用 非吸入性全身麻醉药 通常称为静脉注射 给药 也有从直肠给药 麻醉作用发生 快 对呼吸道无刺激 不良反应较少 back 吸入全麻药 inhalation anesthetics n定义 吸入全麻药是一类化学
3、性质不活 泼或易挥发性的液体或气体类药物 液体如乙醚 氟烷 异氟烷 恩氟烷等 气体如氧化亚氮 n作用机制 最近的研究证明 全麻药在中枢神经系统 中有特异性的作用靶点 它们主要是配体 门控性离子通道蛋白 吸入麻醉药 n神经膜电生理 1 静息电位 2 动作电位 3 阈电位 4 不应期 吸入全麻药 inhalation anesthetics n吸入全麻药的体内过程 n吸入性麻醉药是属于结构非特异性药物 它的作用主要取决于分子的物理或物 理化学性质 而与其化学结构或化学性 质并无直接联系 吸入和呼 出的气体 肺泡血液组织 包括大脑 经过多个平衡过程 吸入全麻药 inhalation anesthet
4、ics n全麻药的消除过程 n当给药停止后 血液将组织中的药物带到肺 并主要以原型从肺泡排出 因此脑 血和血 气分配系数较低的药物易被血液带走和排出 苏醒快 相反则苏醒慢 n影响吸入性麻醉药麻醉作用的理化性质主要 有 肺泡的最低有效浓度 MAC 血 气 分配系数和油 气分配系数 麻醉分期 吸入全麻药 inhalation anesthetics n常用的吸入全麻药 1 乙醚 2 氟烷 化学名 1 1 1 三氟 2 氯 2 溴乙烷 合成 氟烷的代谢过程 吸入全麻药 inhalation anesthetics F HBr 吸入全麻药 inhalation anesthetics 3 甲氧氟烷 化
5、学名 2 2 二氯 1 1 二氟乙基甲醚 合成 back 静脉全麻药 non inhalation anesthetics n早期应用的静脉麻醉药为一些超短时的 巴比妥类 61 2 3 4 5 静脉全麻药 non inhalation anesthetics n近年来非巴比妥类静脉麻醉药有进展 1 盐酸氯胺酮 化学名 2 邻氯苯基 2 甲胺基 环己酮 盐酸盐 作用机制 n其为中枢兴奋性氨基酸递质NMDA N 甲 基门冬氨酸 受体的特异性阻断药 静脉全麻药 non inhalation anesthetics 特性 A 优点 n分离麻醉 选择性地对中枢神经系统某些部位的 抑制 并同时使某些部位兴
6、奋而产生的麻醉现象 n在体内主要代谢产物为N 去甲氯胺酮 仍有活性 作用 n麻醉作用快 镇痛程度深 副作用较小 n麻醉时间短 可单独用于小手术或作其他全麻药 的诱导剂与其他全麻药合用 B 缺点 产生幻觉 可被滥用为毒品 能选择性阻断痛觉 呈浅睡状态 痛 觉消失意识模糊 静脉全麻药 non inhalation anesthetics 合成方法 静脉全麻药 non inhalation anesthetics 2 羟丁酸钠 化学名 羟基丁酸钠 特性 n临床上一般常与全麻药或麻醉辅助药合用 n用于复合全麻的诱导和维持 能通过血脑屏障 神经和其它组织都能利用它作用能量的来源 n是中枢神经系统的正常中
7、间代谢产物 由 氨 基丁酸脱氢 羟基化而得 合成方法 back 复合麻醉 n复合麻醉是指同时或先后应用两种以上麻醉 药物或其他辅助药物 以达到完善的手术中 和手术后镇痛及满意的外科手术条件 用药目的常用药物 镇静 解除精神紧张巴比妥类 地西泮 短暂性记忆缺失苯二氮槕槕类 氯胺酮 东莨菪碱 基础麻醉巴比妥类 水合氯醛 诱导麻醉硫喷妥钠 氧化亚氮 镇痛阿片类 骨骼肌松弛琥珀胆碱 筒箭毒碱类 抑制迷走神经反射阿托品类 降温氯丙嗪 控制性降压硝普钠 钙拮抗药 back 局部麻醉药 local Anesthetics n定义 简称局麻药 是一类以适当的浓 度应用于局部神经末梢或神经干周围的 药物 本类药
8、物在身体的限定范围内 能暂时 完全和可逆性地阻断神经冲动 的产生和传导 在意识清醒的条件下可 使局部痛觉等感觉暂时消失 同时对各 类组织无损伤性影响 局部麻醉药 local Anesthetics n局部麻醉药和全身麻醉药作用机制的根 本区别在于 局部麻醉药与神经膜上钠离子通道的特定 部位结合后 通过减少钠离子穿过离子通 道 影响膜电位而阻断神经冲动的传导 全身麻醉药通过影响神经膜物理性状 如 膜的流体性质 通透性能等而发挥作用 局部麻醉药 local Anesthetics n局部麻醉药的发展 整个过程是 从天然化合物结构出发设 计和发现新药 n局麻作用 1 局部麻醉药的结构类型 对氨基苯甲
9、酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类 局部麻醉药 2 局部麻醉药的分子机制 局麻药的作用机制主要是阻断电压门控性 Na 通道 使传导阻滞 n于是提高产生神经冲动所需的阈电位 延长动 物电位的不应期 不影响静息电位 局麻药与钠离子通道结合的部位 1984年 Hille提出了个统一的理论 n即局麻药的配合阳离子 质子化的季铵和叔胺 化合物 和非离子化的分子形式都作用于钠通 道内的单一受体 局部麻醉药 总之 局麻药的脂水分配系数与药物在体 内的转运和分布有关 n药物的亲水性有利于在体内穿透细胞和组织液 迅速转运与分布 n药物的脂溶性有利于穿过各种生物膜 到达疏 水性的神经纤维 脂溶性太大
10、 又易通过血脂 屏障 产生不必要的全身作用 n亲脂性与亲水性部分应该有适当平衡 即有一 定的脂水分配系数 才利于发挥其麻醉活性 局麻药进入体内后 在 体液作用下形成离子态 形式 并和分子态形式 处于平衡状态 局部麻醉药 苯甲酸的酯类局部麻醉药物和受体相结合 涉及到多个化学键 n药物结构中的芳环和胺的烷基部分与受体中的 疏水性区域通过范德华力结合 n药物结构中的羰基部分与受体通过偶极 偶极 相互作用 n结构中的氨基氮原子在生理pH下通常形成铵基 的阳离子 后者可通过离子键与受体的阴离子 部位相结合 局部麻醉药 3 局麻药的构效关系 常用局麻药在化学结构上由三部分组成 芳 香族环 中间链和胺基团
11、亲脂部分 中间链 亲水部分 中间链是由两个以 上碳原子组成的酯类或酰胺类 局麻药的全部通式 亲脂部分 中间部分 亲水部分 局部麻醉药 4 局部麻醉药的立体化学 在局部麻醉药中有不少药物含有手性中心 也有些药物是以光学异构体 其立体化学因素在其毒性和药代动力学性质 上起着重要作用 局部麻醉药 5 常用局麻药 1 酯类局麻药 包括苯甲酸和对氨基苯 甲酸酯类衍生物 盐酸普鲁卡因 A 化学名 对氨基苯甲酸 二乙胺基乙 脂盐酸盐 又名奴佛卡因 B 特性 局部麻醉药 优点 n毒性较小 本药属于短效酯类局麻药 亲脂性 低 且无成瘾性 对粘膜的穿透力弱 n常酌加肾上腺素于盐酸普鲁卡因中 不仅可增 强麻醉作用
12、延长作用时间并能降低毒性 C 代谢 n人体组织和血浆中酯酶能很快水解普鲁卡因 肝细胞微粒体内的酯酶更多 n水解产物为对氨基苯甲酸 PABA 和二乙氨 基乙醇 局部麻醉药 D 合成 局部麻醉药 2 酰胺类局麻药 盐酸利多卡因 A 化学名 二乙胺基乙酰 2 6 二甲基苯 胺盐酸盐 B 特性 优点 n相同浓度下与普鲁卡因相比 利多卡因具有起 效快 作用强而持久 穿透力强及安全范围较 大等特点 同时无扩张血管作用及对组织几乎 没有刺激性 局部麻醉药 n可用于多种形式的局部麻醉 有全能麻醉药之 称 主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉 n又为抗心律不齐药 主要用于室性心动过速及 频发室性期前收缩 疗效较普鲁卡因
13、胺显著 n无蓄积作用 可反复使用 对普鲁卡因过敏者 可选用此药 缺点 n此药反复使用后可产生快速耐受性 n利多卡因的毒性大小与所用药液的浓度有关 增加浓度可相应增加毒性反应 局部麻醉药 C 代谢 除与葡萄糖醛酸结合的代谢物外 还有3 5 的以原形随尿排出 D 合成方法 back 肌肉松弛药 n肌肉松弛药的定义及用途 又称骨骼肌松弛药 作用在神经肌肉头处 可使骨骼肌完全松弛 手术前注射适量 的肌松药可减少全麻药用量 可使病人在 较浅的全身麻醉状态下达到肌肉松弛和进 行手术 避免深度麻醉对病人引起不良后 果 故是临床麻醉药的重要辅助用药 肌肉松弛药 n肌肉松弛药的作用机制 肌肉松弛药 n根据肌松剂
14、的作用机制可分为两类 n 1 非去极化型肌松药 又称竞争型 肌肉松弛药 作用机制 可为抗胆碱脂酶药拮抗 n 2 去极化型肌松剂 作用机制 去极化肌松药 不仅不被抗胆碱脂酶药拮 抗 反而加强其作用 因此不能用溴化新 斯的明解毒 肌肉松弛药 n生物碱类肌松药 氯筒箭毒碱 用于外科手术时主 要增加肌肉松弛 以利于手术进行 肌肉松弛药 n生物碱类肌肉松弛药的构效关系 胆碱能受体的模型如下 受体有阴离子部 位和亲脂部位 当和乙酰胆碱相互作用时 乙酰胆碱的阳离子与受体的阴离子作用 而酯基作用于受体的亲脂点上 肌肉松弛药 n合成肌肉松弛药 氯琥珀胆碱 1 化学名 琥珀酸二甲胺基乙脂双氯甲 烷盐 2 特性与应
15、用 属去极化类肌肉松弛药 肌肉松弛药 3 合成方法 肌肉松弛药 4 药物代谢 该水解分为两步进行 n第一步由琥珀胆碱水解到琥珀单胆碱 n第二步再由后者水解成琥珀酸和胆碱 不经过代谢 直接由尿排出的琥珀胆碱原形 一般少于2 迅速地被胆碱脂酶水解 1 分钟内可水解血液内总量 的90 back 静息电位 n大多数神经膜的静息电位在 70 90mv之间 在静息电位状态 神经膜 对于钠离子没有通透性 因此细胞内的 钠离子浓度很低 n钾离子可以自由进入细胞 因此细胞内 的阳离子是钾 而细胞外的主要离子是 钠和氯原子 动作电位 n一种短暂的膜去极化过程 是由细胞的 激动引起电压门控型钠通道短暂开放 钠离子内
16、流导致的 一个动作电位期间 跨膜电位从 70mv上升到 40mv 净 变量是110mv 然后快速回到静息 电位水平 整个过程持续大约1ms 阈电位 n一定范围内的电压只能导致局部的电负 性 不能引发可传导的动作电位 能使 局部电负性转变为可传导动作电位的电 压值称为阈电位 它与刺激的时间密切 相关 刺激时间越长 阈电位越低 不应期 n当一个冲动传导后 轴突处于绝对不应 期 即无论刺激多强 持续时间多长都 不能使得膜激动 在不应期后不久 轴 突进入相对不应期 只有较正常阈电位 强的刺激才能引起膜的冲动 不应期的 长短受刺激的频率和许多药物的影响 超短时巴比妥类 名称取代基作 用 强 度 R5R5 R1R2 海索比妥CH3 CH3O0 5 硫喷妥钠CH3CH2 HS1 1 硫戊比钠HS1 美索比妥钠CH3O3 苯佐卡因 奥索卡因 新奥索仿 锡肌松 全身麻醉药从肺吸收进入血液循 环的速率的影响因素 受药物的理化性质 脂溶性 影响 受吸入气体中的药物浓度影响 吸入气体中全麻药浓度越高 其吸收速率愈快 在一个大气压下 能使50 成年病人痛觉消失的 肺泡气体中全麻药的浓度称为最小肺泡浓度 mini
