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1、临床试验中不良事件的管理 1 不良事件 Adverse Event AE 的概念 l1 1 AE 的含义 l不良事件是指 病人或临床试验受试者接受一 种药品后出现的不良医学事件 但并不一定与 治疗有因果关系 1 结合 人用药品注册技 术规定国际协调会议 药品临床试验管理规范 International Conference on Harmonization Good Clinical Practice ICH GCP 对 AE 的 界定 unfavorableand unintended untoward 可以认为 定义 AE 有三个关键点 l其一 AE 是不良的医学事件 也就是需要判 定为
2、不良的 而且是 医学事件 l举例 1 某治疗女性盆腔炎的药物临床试验中 试验 过程中受试者检查妊娠成功了 此事件是否为 AE l分析 女性盆腔炎可以影响女性妊娠导致不孕 试验 过程中受试者妊娠成功 可能是试验药物改善了盆腔 的炎症状况 从而致受孕成功 对该受试者家庭来讲 也是一件 喜事 那么这件 喜事 是临床试验中的 AE 吗 答案是肯定的 因为对其胎儿来讲 试验药 物对其影响是未知的和 不良的 所以这是一起不良 事件 严格来讲 所有在临床试验中受孕的事件 包 括男性受试者的配偶受孕成功 都属于 AE 参加临 床试验的女性在试验过程中开始哺乳 也属于AE 需 要跟踪受试者及其幼儿的状况直至确认
3、无碍 l举例 2 在试验过程中 受试者与他人发生争 执打架是否为 AE 在打架的过程中受试者腿 部骨折 是否为 AE 根据 AE 的定义 AE 必 须是医学事件 而打架本身不属于医学事件 但是如果受试者被打断了腿 骨折则属于不良 的医学事件 就是 AE 进一步讲 受试者在 临床试验过程中任何不良的 与临床研究不相 关的医学事件都属于 AE 的范畴 包括车祸 外伤 溺水 电击等 l其二 AE 一定发生在临床试验开始后 那么临床试 验开始的标志是什么呢 筛选期的受试者发生了不良 的医学事件是 AE 吗 按照 赫尔辛基宣言 1996 和 ICH GCP 的伦理学要求 目前所有的临床试验 在募集受试者
4、时 包括进入筛选期前都必须由研究 者对受试者进行知情同意 Inform Consent IC 并签 署知情同意书 Inform Consent Form ICF 所以 一般认为 ICF 的签署为试验的开始 因此可以认 为 签署 ICF 后发生的不良的医学事件均为 AE l第三 AE 不一定与试验药物有关系 即 AE 与药物的 不良反应 Adverse Reaction AR 在概念上是有区 别的 l临床试验中若出现症状加重 病情恶化 新症状 新 体征 新疾病和实验室异常的情况 都可归属于AE 的范畴 但人体自然的生理状态不属于 AE 比如婴 儿长牙 妇女月经来临等 大样本临床试验的单病例 观察
5、周期往往较长 如芪参益气滴丸对心肌梗死二级 预防的临床试验 MISPS TCM 观察周期长达 18 个月 试验过程中受试者难免所发生的诸如感冒 咳 嗽 腹泻等常见病 这些疾病对于试验都是 AE 应 该如实追踪记录 1 2 AE 的分类 l严重不良事件 重要不良事件和非期望的不良 事件 按发生 AE 严重程度 可将 AE分为严重 不良事件 重要不良事件和非期望不良事件 严重不良事件 Serious Adverse Event SAE 药物临床试验质量管理规 Good Clinical Practice GCP 规定 SAE 是指 临 床试验过程中发生需住院治疗 延长住院时间 伤残 影响工作能力
6、危及生命或死亡 导 致先天畸形等事件 l其次是重要不良事件 Significant Adverse Event 即在用药过程中发生的不良事件和血 液学或其他实验室检查明显异常 并且这些不 良事件和血液学或其他实验室检查明显异常必 须采取针对性的医疗措施才能恢复正常 l此二者与一般不良事件的关系是重要不良事件和 SAE 全属于不良事件 SAE 最为严重 除 SAE 外其它需 要采取针对治疗的不良事件全属于重要不良事件 重 要不良事件强调的是采取医疗措施 如停药 退出 调整剂量和对症治疗 比如在某心血管药物的临床 试验中 某一受试者服药后出现呕吐的症状 若此症 状可自行缓解 则此属于 AE 若需停
7、药 并于门诊 治疗 则属重要不良事件 假设呕吐不能自已 诊断 为返流性食道炎等 病人住院治疗 则属于 SAE l非期望的不良事件 Unexpected Adverse Event 指所发生的 AE 在其前所有同类药物的临床试验中均未曾报道 即首次被 发现的不良事件 若非期望的不良事件多次发生 很可能是非预 期药物不良反应 Unexpected Adverse the Reaction UADR UADR 是性质或严重程度与相应的试验药品资料不一致的药品 不良反应 动物试验和临床试验有很大的不同 很多临床前研究 无法预见的医学事件会在临床试验中出现 当多个受试者出现相 同的 AE 而在目前的研究
8、者手册或研究方案中没有提到其性质 严重程度 频度与试验药品有关 那么研究者应尽快报告该 AE 反复在不同的受试者身上出现相同的 AE 对评价新药的安 全性是非常重要的 一个偶发的 AE 研究者可能认为与试验药 品无明显关系 当多个受试者出现或多个试验单位报告这一 AE 时就有可能成为事实上与试验药品有关的证据 l在 MISPS TCM 项目中的研究药物芪参益气滴丸是已 经 期临床试验证实为安全有效的中成药 l但 期临床试验病例数较少 是否真正安全尚需 更大样本的临床试验来证实 在此次大规模临床试验 l3 l中通过非期望不良事件的记录和分析 对验证芪参益 气滴丸的安全性将大有裨益 2 不良事件的
9、收集 l2 1 收集 AE 的一般方法 收集不良事件的方法有很多 如病人主 诉获取 预先制定标准化问卷 症状检查表 医生开放式的提问 患者日记卡 研究者的记录 体格检查 化验室异常值的发现 等 要提醒研究者注意的是 在填写 AE 报告表时 要尽量填写 医学诊断 不要罗列症状 若无法确诊病名 尽量填写一个症状 表 根据体格检查和实验室指标而收集不良事件 常常需要与试 验方案规定的基线相比较 若数据变化在方案规定的基线范围内 则不是不良事件 若数据变化 包括上升和下降 显著 即为 不良事件 需要规范记录 若变化幅度较大 由于采取了一定的 医疗措施 则需要在记录不良事件的同时 记录采取医疗措施的 开
10、始和终止时间 若有治疗药物 还需填写临床试验伴随药物表 l若体格检查和实验室数值疗前 疗后均正常 则没有发生此类不良事件 疗前异常而疗后正 常 则根据研究需要 分析疗后正常的原因 而不属不良件 属于但若疗前正常而疗后异常 并且异常明显 则属不良事件 而疗前 疗 后均异常者 则需根据医生经验 行业标准判 断是否有临床意义 对指标异常者 需要进行 2 周 1 次的复查 直至该指标恢复正常或试验 结束 或者出现方案规定的终点事件 2 2 从合并用药中追溯不良事件 l研究周期较长的大规模临床试验合并用药往往 较复杂 新的协同用药和更换药物的出现 往 往预示着 AE 的发生 比如在某次随访中 病 人告诉
11、医生近一个观察期中合并使用了 阿莫 西林 医生在做合并用药信息记录的时候 一定要追问病人服用 阿莫西林 的原因 因为 病人可能发生了 上呼吸道感染 的不良事件 3 判断不良事件是否属于药物的不良反应 l临床试验中的不良反应 是与用药关系不能排除的 AE l3 1 判断 AE 是否与药物有关系 可以从以下 6 点考虑 与用药是否有先后关系 是否现可由此药物所含成分推理出所出现的症状 体征 是否有国内外文献已经报道 能否用其它原因解释 去应激反应结果 即先停药 看症状 体征是否改变 再应激反应结果 即停药后若症状 体征减轻 可再服药看症状 体征可否重复 l3 2 不良反应的评定标准 包括症状 体征
12、 试验指标 如下 4 l 不良事件出现的时间与用药时间吻合 l 不良事件与该药的已知不良反应有关 l 不良事件可以用其它原因解释 l 不良事件在停药后消失 l 不良事件在再次给药后再现 3 3 AE 与试验药物关系的判断标准如下 l肯定 同时符合评定标准 1 4 5 不符合标 准 3 l很可能 同时符合评定标准 1 2 4 不符合 标准 3 l可能 同时符合评定标准 1 2 或同时符合标 准 1 4 l可疑 符合评定标准 1 l不可能 符合评定标准 3 4 不良事件的记录 随访和汇报 l4 1 记录 AE 记录的内容包括 AE 发生的起止时间 频 次 症状 体征 程度的描述 以及是否采取了相应
13、措 施 采取的措施包括对原使用药物是否调整剂量 停 用 采取了哪些医疗措施 AE 的结局是什么 有关 AE 的医学文件均应记录在原始文件中 包括实验室 检查的通知单 如 X 线检查 心电图等 和检查结 果报告单 如受试者因为试验结束或受试者出院等而 无法继续接受研究者的治疗 研究者应将受试者的病 例摘要 包括治疗安排和 AE 是否需要继续随访的说 明等 交给负责继续治疗的医生 这些信息也要求记 录在原始文件中 l需要注意的是 无论是否为 SAE 研究者均 应认真对待 确保所有发生 AE 的受试者均得 到了应有的医疗保护 对 AE 采取的措施主要 包括 5 未采取措施 调整试验用药剂量 暂 时中
14、断研究 由 AE 发生永久性停用试验用药 物 服用伴随药物 采用非药物治疗 住院 延长住院时间 4 2 随访 l每次随访时 研究者应询问受试者并记录从上次随访 以来所发生的任何 AE 询问和记录受试者已报告的 AE 的变化 例如 AE 是否消退 若仍存在其严重程度 和发生频度等情况 同时判断所发生的 AE 是否与 试验药物有关 AE 随访到何时为止呢 一般认为是 到试验结束为止 若试验方案有规定 则以方案规定 的结束点为止 若是实验室指标异常 则需每 2 周随 访 1 次 直至正常 需要注意的是 不管方案有无要 求 研究者有责任对不良事件进行治疗或监视 跟踪 直至有最终结局 4 3 报告 l大
15、规模临床试验若持续时间较长 普通 AE 要 求每季度向项目管理委员会汇报一次 SAE 的汇报 根据 GCP 规定若发生 SAE 研究者 除了立即对受试者采取适当治疗措施的同时 还要求在 24 小时内向药品监督管理部门 卫 生行政部门 申办者和伦理委员会报告 并在 报告上签名及注明日期 l大规模临床试验的 SAE 要求研究者 24 小时 向项目组 药品监督管理部门 卫生行政部门 和伦理委员会汇报 项目组在接到 SAE 的报 告后还需要立即向参加试验的所有中心通报 以使其他研究者提高警惕 在原始资料中应记 录何时 以何种方式 如电话 传真或书面 向谁报告了 SAE 4 4 统计分析 l在临床试验结
16、束时 所有 AE 无论是否判定 为药物的不良反应 均要求作为安全性评价的 重要内容而纳入统计分析 5 监查员的重要作用 l5 1 协助制订不良事件管理的标准操作规程 Standard Operating Procedure SOP 要保 证大样本多中心临床试验的质量可控 制订试 验各步骤的标准操作规程的必须的 在试验未 正式入组前 要求参加大规模临床试验的监查 员参与到 AE 管理 SOP 的制订当中 对 AE 的管理了然于心 5 2 对各参加医院的研究者进行现场培训和 现场管理 l要求监查员在各中心启动入组前 对所有参加 临床试验的研究者集中培训 使每位研究者都 熟悉 AE 管理的 SOP 确保对 AE 不遗漏 不 忽视 在试验过程中科学 准确 标准化地处 理每一个 AE 除此之外还要求监查员对各参 加医院及时监查 监查时要抽出专门时间处理 AE 对发现操作有误的地方 对所涉及的研 究者进行现场培训和管理
