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1、里葆多 LIBOD 聚乙二醇脂质体多柔比星 全新的脂质体靶向化疗药物 1 目录 阿霉素简介 脂质体药物简介 里葆多 简介 里葆多 的优势和适应症 里葆多 在临床应用中的地位 里葆多 在各适应症应用中的优势 里葆多 的推荐临床剂量 2 阿霉素简介 n性状 橘红色针状结晶或粉末 易溶于水 n结构特点 分子中有一个蒽环 n作用机制 能嵌入DNA的相邻碱基对之间 使DNA链 断裂 阻碍DNA及RNA的合成 n药物分类 抗肿瘤抗生素 插入DNA中干扰模板作用的 药物 细胞周期非特异性药物 n适应症 急性白血病 恶性淋巴瘤 乳腺癌 多发性骨 髓瘤 肝癌 骨及软组织肉瘤 肺癌等等 抗瘤谱极广 n优势 抗瘤谱
2、广 对许多人体恶性肿瘤有明显的疗效 为临床最常用的抗肿瘤药物之一 n缺点 有明显的心脏毒性和重度脱发等副反应 病人难 以耐受 3 脂质体简介 n定义 脂质体 Liposome 是磷脂依靠疏水缔合作用在 水中自发形成的一种分子有序组合体 为多层囊泡结构 每层均为类脂双分子膜 内外表面均为亲水性 组成膜的 双分子膜之间为亲脂性 膜厚度约4nm n脂质体的分类 l小单室脂质体 SUV 粒径小于200nm的单室脂质 体 l大单室脂质体 LUV 粒径小于200nm 1000nm 的单室脂质体 l多室脂质体 MUV 粒径在1 m 5 m 4 脂质体的结构 药物药物 磷脂双分子层磷脂双分子层 Lipid M
3、embraneLipid Membrane 5 脂质体药物传输系统的优势 n由磷脂在水中自发形成 制备工艺相对简单 n在人体内具有无毒 无免疫原性 可降解 缓释等特点 n能够增强所载药物在人体内的稳定性和药理作用 使药物 稳定抵达靶组织后释放 减少所需药量 降低毒副作用 n小单室脂质体在治疗肿瘤时具有被动靶向特性 还可制成 免疫脂质体实现主动靶向性 n由于脂质体的亲水和亲脂两重特性 能够携带脂溶性药物 通过血液循环到达靶组织 弥补一些重要脂溶性药物不溶 于水的缺陷 6 里葆多 简介 里葆多 LIBOD 即盐酸多柔比星脂质体注 射液 又称为聚乙二醇脂质体多柔比星 PLD Pegylated Li
4、posomal Doxorubicin 是一种采 用先进的隐形脂质体技术包封 具有被动靶向特 性的多柔比星新剂型 用于传统蒽环类药物 多 柔比星 表柔比星 吡柔比星 的更新换代 在 肿瘤治疗学上具有疗效提高 心脏毒性和骨髓抑 制以及脱发等副作用显著降低等巨大优势 7 里葆多 的结构 多柔比星多柔比星 DoxorubicinDoxorubicin 磷脂双分子层磷脂双分子层 Lipid MembraneLipid Membrane 聚乙二醇 聚乙二醇 PEGPEG 85 100 nm 8 长循环特性保证药物持续向肿瘤组织富集 PEG修饰后可逃避免疫系统 延长循环时间 药物在到达肿瘤组织前保持脂 质
5、体形态 药物不断向肿瘤组织富集 PEG 包裹 Serum Proteins 9 里葆多 能向肿瘤组织靶向性富集 正常血管内皮 肿瘤组织血管内皮 From Hashizume et al Am J Path 156 1363 2000 10 里葆多 能向肿瘤组织靶向性富集 静脉注射90分钟后 里葆多开始明显在肿瘤组织血管周边富集 Hot spot fluorescence characterizes heterogeneous permeability of tumor microvasculature 11 里葆多 的结构和药代动力学优势 极少被正常组织摄取 不能通过正常血管内皮间隙 40nm
6、 到达正常组织 血浆中93 98 的多柔比星 以脂质体形式存在 在抵达 肿瘤组织后才释放 靶向性地通过肿瘤新生血管 内皮间隙 500nm 到达 肿瘤组织 药物能够持续向肿瘤组织聚集 阻止脂质体与血浆调理素 结合 逃避RES系统的识 别清除 带来超长循环时 间 半衰期为74小时 肿瘤组织药物浓度 正常组 织药物浓度 20倍 l显著降低心脏毒性和脱发 骨髓抑制等不良反应 l最大累积剂量 950mg m2 l极大增强抗肿瘤活性 l逆转以P gp膜蛋白泵为主 导的多药耐药 高相变温度磷脂双分子膜 多柔比星 聚乙二醇 PEG 亲水保护层 85 100nm均匀超微粒径 12 里葆多 在人体中的作用途径 A
7、 A 静脉注射进入血液循环保持稳定静脉注射进入血液循环保持稳定B B 避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长 C C 穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集D D 多柔比星在肿瘤组织中释放作用多柔比星在肿瘤组织中释放作用 13 里葆多 的治疗优势 n应用广泛 聚乙二醇脂质体阿霉素是目前使用最广泛 最有效的脂质体抗癌药物 适应症极为广泛 n毒性小 它克服了游离的阿霉素药物心脏毒性大的缺 陷 其他如脱发和呕吐等毒性反应明显减少 n疗效更好 由于能够持续向肿瘤组织聚集 肿瘤局部 药物浓度更高 抗肿瘤活性更强 并能部分逆转以P gp膜蛋白泵为主导的多
8、药耐药 14 n乳腺癌 n卵巢癌 n恶性淋巴瘤 NHL n多发性骨髓瘤 MM n其他 非小细胞肺癌 肝癌 神经胶质瘤 上消化道癌 头颈部肿瘤 里葆多 的主要适应症 15 里葆多 在临床应用中的地位 n乳腺癌 含蒽环类的联合方案是乳腺癌的辅助 新辅助化 疗一线方案 拥有更优异临床表现的里葆多 LIBOD可以 替代这些联合方案中的传统蒽环类药物 n卵巢癌 其中里葆多 LIBOD是复发性卵巢癌治疗的首选 用药 包括单药治疗和联合方案治疗 n淋巴瘤和多发性骨髓瘤 蒽环类药物是这两类疾病的一线 化疗方案基础组成药物 里葆多 LIBOD可以替代这些传 统蒽环类药物获得更好的疗效 16 里葆多 在各适应症应
9、用中的优势 n里葆多 在乳腺癌中应用优势 n里葆多 在卵巢癌中应用优势 n里葆多 在血液肿瘤中应用优势 17 里葆多 在乳腺癌治疗中的优势 18 里葆多 在乳腺癌中应用优势 nPLD与DOX单药治疗对比 l用药方法 PLD组 50mg m2 28天为1周期 DOX组 60mg m2 21天为1周期 l观察目标 PFS OS 毒副作用 心脏毒性 骨髓抑制 脱发等 l观察病例人数 PLD组 254人 DOX组 255人 19 PLD 50mg m2四周方案与 传统多柔比星60mg m2三周方案等效 无进展生存时间 PFS 比较 HR 1 00 95 CI for HR 0 82 1 22 Anna
10、ls of Oncology 15 2004 440 449 20 总生存时间比较 OS HR 0 94 95 CI for HR 0 74 1 19 Annals of Oncology 15 2004 440 449 PLD 50mg m2四周方案与 传统多柔比星60mg m2三周方案等效 21 PLD较传统多柔比星心脏毒性低 PLD单药治疗转移性乳腺癌心脏毒性极低 HR 3 16 95 confidence interval CI 1 58 6 31 P 0 001 Annals of Oncology 15 2004 440 449 22 PLD心脏毒性极低 在应用 LD累积剂量超过5
11、00mg m2患者中 无论以前是否曾应用过传统多柔比星 都显示了极低的心脏毒性 Annals of Oncology 11 2000 1029 1033 23 PLD化疗相关毒副作用较传统多柔 比星显著降低 Annals of Oncology 15 2004 440 449 24 PLD化疗相关毒副作用较传统多柔比星 显著降低 Annals of Oncology 15 2004 440 449 PLD与DOX比较大大降低患者脱发比例 PLD组 N 254 DOX组 N 255 总发生率20 66 G3 G4级脱发7 54 25 n方案设计 lPLD 35 mg m2 IV d1 lPTX
12、175mg m2 IV d1 每21天为1周期 连用6个周期 Annals of Oncology 13 2002 1737 1742 聚乙二醇脂质体多柔比星联合紫杉醇进行局部晚期乳腺癌新辅助化疗 希腊肿瘤协作组的II期试验 PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著 26 参考疗效 PLD联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著 Annals of Oncology 13 2002 1737 1742 27 PLD与曲妥珠单抗联用心脏毒性低 n方案设计 lPLD 50mg m2 IV d1 l曲妥珠单抗 IV 4mg kg 第一周负荷量 然后每周2mg kg d2 每21天为一周期 最多使用6个周期 n结果 l
13、总反应率为52 38 疾病稳定 n优势 l避免传统多柔比星与曲妥珠单抗联用治疗HER 2过表达患者 时心脏毒性的增加 J Clin Oncol 24 2006 2773 2778 28 心脏毒性仅限于LVEF的下降 29 PLD可用于转移性乳腺癌的维持治疗 n方案设计 l治疗组66例患者A T续贯治疗后 采用PLD 40 mg m2 维持治疗 每28天为一疗程 连用6个疗 程 l对照组70例患者采用单纯A T续贯治疗 n不良反应 l未出现LVEF降低和充血性心力衰竭 l恶心 呕吐和脱发的发生率可忽略不计 Abstract presentation from the 2007 ASCO Annu
14、al Meeting 30 PLD维持治疗可显著延长TTP 维持化疗后患者中位TTP可增加66 31 里葆多 乳腺癌应用的优势总结 n应用里葆多 心脏毒性 脱发 骨髓抑制的毒副作用显著 低于传统阿霉素 n应用里葆多 联合紫杉醇新辅助化疗疗效显著 n应用里葆多 治疗HER 2过表达患者可避免传统阿霉素与 曲妥珠单抗联用时心脏毒性的增加 n里葆多 用于转移性乳腺癌的维持治疗可显著延长患者 TTP n里葆多 是乳腺癌治疗中含蒽环类药物方案的一个更为优 秀的选择 是 不伤心 不脱发 的阿霉素 32 里葆多 在卵巢癌治疗中的优势 33 里葆多 在卵巢癌治疗中的应用 nPLD联合卡铂治疗铂类敏感复发性卵巢
15、 nPLD与拓扑替康单药治疗复发性卵巢癌比较 nPLD联合卡铂一线治疗晚期卵巢癌 34 PLD 联合卡铂 C D方案 治疗铂类敏感复发卵巢癌 疗效优于 紫杉醇联合卡铂 C P方案 2009 American Society of Clinical Oncology Abstract LBA5509 35 研究设计 n 以铂类为基础方案治疗后6个月以上复发的患者 n 976 n PLD 卡铂 C D方案 l PLD 30mg m2 IV d1 q4w l 卡铂 AUC 5 IV d1 q4w n 紫杉醇 卡铂 C P方案 l 紫杉醇 175mg m2 IV d1 q3w l 卡铂 AUC 5 I
16、V d1 q3w 两方案组均连用6个周期以上 36 研究结果 疗效 37 研究结果 不良反应 38 PLD单药治疗复发性卵巢癌 疗效优于 拓扑替康 患者更易于耐受 Journal of Clinical Oncology 14 2001 3312 3322 39 研究结果 PFS n 两组PFS相当 但更趋向于PLD单药组 p 0 095 40 研究结果 PFS n在铂类耐药病人中 两组PFS 相当 p 0 733 n在铂类敏感病人中 PLD组的 PFS优于拓扑替康组 p 0 037 41 研究结果 生存时间 n 两组相当 但更趋向于PLD单药组 p 0 341 42 n在铂类耐药病人中 两组生 存时间相当 p 0 455 研究结果 生存时间 n在铂类敏感病人中 PLD组 的生存时间优于拓扑替康组 p 0 008 43 研究结果 不良反应 nPLD 组的不良反应发生程度显著低于拓扑替康组 44 研究结果 不良反应 nPLD 组发生的不良反应中以轻 中度的手足综合征及口 腔炎为主 45 总 结 nPLD单药治疗复发性卵巢癌与单药拓扑替康相 比 疗效更好 nPLD组不良反应发生率较低 患者
