除胱氨酸酪氨酸外

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1、第二章 氨基酸类药物 Contents 氨基酸的结构 1 氨基酸的分类 2 氨基酸的性质 3 氨基酸在医药中的应用 4 氨基酸类药物的生产 5 个别氨基酸类药物的生产 6 缬氨酸 氨基酸 1 氨基酸的结构 氨基酸 amino acid 蛋白质的基本结构单元 甘氨酸脯氨酸 亚氨基酸 20种编码氨基酸 名 称英文三字母英文单字母中文缩写结构式 偶极离子 pI 非极性氨基酸 甘氨酸GlyG甘5 97 丙氨酸AlaA丙6 02 亮氨酸LeuL亮5 98 异亮氨酸IleI异亮6 02 缬氨酸ValV缬5 97 名 称英文三字母英文单字母中文缩写结构式 偶极离子 pI 脯氨酸ProP脯6 48 苯丙氨酸P

2、heF苯5 48 甲硫氨酸MetM甲硫5 75 非电离的极性氨基酸 丝氨酸SerS丝5 68 谷氨酰胺GlnQ谷酰5 65 苏氨酸ThrT苏5 60 半胱氨酸CysC半胱5 07 名 称英文三字母英文单字母中文缩写结构式 偶极离子 pI 天冬酰胺AsnN天酰5 41 酪氨酸TyrY酪5 66 色氨酸TrpW色5 89 酸性氨基酸 天冬氨酸AspD天2 98 谷氨酸GluE谷3 22 名 称英文三字母英文单字母中文缩写结构式 偶极离子 pI 碱性氨基酸 赖氨酸LysK赖9 74 精氨酸ArgR精10 76 组氨酸HisH组7 59 第二节 氨基酸的分类 根据氨基酸的带电状况分为酸性 中性及碱性氨

3、 基酸三类 依R基团分 脂肪族氨基酸 芳香族氨基酸及杂 环氨基酸三类 其中组氨酸 色氨酸 脯氨酸及羟脯氨酸为杂环氨 基酸 酪氨酸及苯丙氨酸为芳香族氨基酸 其余均为脂肪族氨基酸 从营养学的角度分类 必需氨基酸 essential amino acid 指人体 或其它脊椎动物 不能合成或合成速度远不适应机体 的需要 必需由食物蛋白供给 这些氨基酸称为必需氨基酸 成人必需氨基酸的需要量约为蛋白质需要量的20 37 共有8种其作用分别是 赖氨酸 促进大脑发育 是肝及胆的组成成分 能促进脂肪代谢 调节松果腺 乳腺 黄体及卵巢 防止细胞退化 色氨酸 促进胃液及胰液的产生 苯丙氨酸 参与消除肾及膀胱功能的损

4、耗 蛋氨酸 甲硫氨酸 参与组成血红蛋白 组织与血清 有促进 脾脏 胰脏及淋巴的功能 苏氨酸 有转变某些氨基酸达到平衡的功能 异亮氨酸 参与胸腺 脾脏及脑下腺的调节以及代谢 脑下腺属 总司令部作用于甲状腺 性腺 亮氨酸 作用平衡异亮氨酸 缬氨酸 作用于黄体 乳腺及卵巢 半必需氨基酸和条件必需氨基酸 精氨酸 精氨酸与脱氧胆酸制成的复合制剂 明诺芬 是主治 梅毒 病毒性黄疸等病的有效药物 组氨酸 可作为生化试剂和药剂 还可用于治疗心脏病 贫血 风湿性关节炎等的药物 v 人体虽能够合成精氨酸和组氨酸 但通常不能满足正常的需 要 因此 又被称为半必需氨基酸或条件必需氨基酸 在幼 儿生长期这两种是必需氨基

5、酸 人体对必需氨基酸的需要量 随着年龄的增加而下降 成人比婴儿显著下降 近年很多 资料和教科书将组氨酸划入成人必需氨基酸 非必需氨基酸 nonessentialamino acid 指人 或其它脊椎动物 自己能由简单的前体合成 不需 要从食物中获得的氨基酸 例如甘氨酸 丙氨酸等氨基酸 1 氨基酸的物理通性 1 都是无色结晶 熔点约在230 以上 大多没有确切的熔点 熔融时分解并 放出CO2 都能溶于强酸和强碱溶液中 除胱氨酸 酪氨酸 外 均溶于水 除脯氨酸和羟脯氨酸外 均难溶于乙醇和乙 醚 无色晶体 水中溶解度各不同 取决于侧链 氨基酸能 使水的介电常数增高 氨基酸的晶体是离子晶体 氨基酸是

6、离子化合物 2 有碱性 二元氨基一元羧酸 例如赖氨酸 酸性 一元氨基二元 羧酸 例如谷氨酸 中性 一元氨基一元羧酸 例如丙氨酸 三种 类型 大多数氨基酸都呈显不同程度的酸性或碱性 呈显中 性的较少 所以既能与酸结合成盐 也能与碱结合成盐 第三节 氨基酸的物理通性 3 由于有不对称的碳原子 呈旋光性 紫外吸收 同时由于空间的排列位置不同 又有两种构型 D型和 L型 组成蛋白质的氨基酸 都属L型 20种氨基酸 除甘氨酸外 其它氨基酸的 碳原子均 为不对称碳原子 可以有立体异构 有旋光性 氨基酸的构 型也是与甘油醛构型比较而确定的 从蛋白质酶促水解得到 的 氨基酸 都属于L 型 但在生物体中 如细菌

7、 也含有D 型氨基酸 紫外吸收 v 构成蛋白质的20种氨基酸在可见光区都没有光吸收 但 在远紫外区 220nm 均有光吸收 v 在近紫外区 220 300nm 只有酪氨酸 苯丙氨酸和色 氨酸有吸收光的能力 可以通过测定280nm 处的紫外吸 收值的方法对蛋白溶液进行定量 v 苯丙氨酸的 max 257nm v 酪氨酸的 max 275nm v 色氨酸的 max 280nm 4 氨基酸是两性电解质 v 同一分子上带有能释放质子的正离子基团和能接受质子的负 离子基团 兼性离子本身既是酸又是碱 因此它既可以和酸 反应 也可以和碱反应 氨基酸在水溶液中或在晶体状态时 都以兼性离子形式存在 v 等电点理

8、论的应用 A 等电点时 氨基酸的溶解度最小 易沉淀 利用该性质可分 离制备某些氨基酸 例如谷氨酸的生产 即将微生物发酵液 的pH值调至3 22 谷氨酸的等电点 而使谷氨酸沉淀析出 B 利用各种氨基酸的等电点不同 可通过电泳法 离子交换法 等在实验室或工业生产上进行混合氨基酸的分离或制备 氨 基酸的等电点可由其分子上解离基团的解离常数来确定 2 氨基酸的化学通性 略 氨基的化学反应 与亚硝酸的反应 脯氨酸除外 v 范斯来克法定量测定氨基酸的基本反应 脱氨基反应 酶催化的反应 形成酰卤的反应 这是使氨基酸羧基活化的一个重要反应 叠氮化反应 常作为多肽合成活性中间体 活化羧基 脱羧反应脱羧反应 酶催

9、化的反应 酶催化的反应 成肽反应 是多肽和蛋白质生物合成的基本反应 侧链基团反应 与金属离子的螯合性质可用于体内解毒 氨基酸的基团特殊反应 茚三酮反应 米伦反应 Mliion reaction v 酪氨酸与米伦试剂 硝酸汞溶于含有少量亚硝酸的硝酸中 反应即生成白色沉淀 加热后变成红色 含有酪氨酸的蛋白 质也有此反应 坂口反应 Sakaguchi reaction v 在碱性溶液中 胍基与含有 萘酚及次溴酸盐的试剂反应 生 成红色物质 这是对于精氨酸专一性较强 灵敏度较高的一 个反应 Pauly反应 v 组氨酸的咪唑基在碱性条件下 可与重氮化的对氨基苯磺酸 偶联产生红色物质 酪氨酸也有此反应 醛

10、类反应 v 在硫酸存在下 色氨酸与对二甲氨基苯甲醛反应产生紫红色 化合物 此反应用于鉴定色氨酸 铅黑反应 v 胱氨酸和半胱氨酸被强碱破坏后 能放出硫化氢 与醋酸铅 反应生成黑色的硫化铅沉淀 第四节 氨基酸在医药中的应用 v氨基酸是生物有机体的重要组成部分 在生命现象 中起着至关重要的作用 v氨基酸是合成人体蛋白质 激素 酶及抗体的原料 在人体内参与正常的代谢和生物活动 用氨基酸 及其衍生物可治疗各种疾病 可作为营养剂 代谢 改良剂 具有抗溃疡 防辐射 抗菌 冶癌 催眠 镇痛及为特殊病人配制特殊膳食的功效 用于治 疗的氨基酸衍生物不下数百种 一 多肽类药物也是氨基酸类药物应用的一个重要方面 如谷

11、胱甘肽是一种用于治疗肝病 药物中毒 过敏 性疾病及预防白内障的有效药物 由9个氨基酸综合 的加压素 对细动脉 毛细血管的血压有促进上升作 用 还有抗利尿作用 二 氨基酸衍生物还可作为抗生素和抗菌增效剂 如用长链脂肪酸酰化而成的N 酰化氨基酸 有高级 醇经酯化而成的氨基酸酯 用低级醇把N 酰化氨基酸 酯化成的N 酰基氨基酸酯 对革兰氏阳性和革兰氏阴 性菌有广谱的抗菌活性 对霉菌也有作用 广泛用作 活性剂和防腐剂 再如青霉素G和溶菌酶中加入氨基 酸衍生物 特别是加入氨基酸酯 则青霉素G和溶菌 酶表现出强烈的抗菌力和溶菌力 三 氨基酸衍生物已广泛用作抗肿瘤药物 不同癌细胞的增殖需要大量消大量某种特定

12、氨基酸 寻 找这些氨基酸的类似物 代谢拮抗剂可能成为癌症治疗的一 种有效手段 1 以氨基酸作为载体的抗肿瘤药物 如苯丙氨酸芥子气 L 缬氨酸 L 谷氨酸 L 赖氨酸与苯二胺氮芥共结合物 2 利用氨基酸衍生物作为肿瘤细胞所需氨基酸的结构类似物 达到抗肿瘤的目的 如S 氨甲酰 L 半胱氨酸 3 氨基酸衍生物作为酶抑制剂的抗肿瘤药物 如N 磷酸乙酰 L 天门冬氨酸是一个天门冬氨酸转氨甲酚基酶的过渡状况 抑制剂 利用这个抑制剂可中断嘧啶核苷酸的合成途径达到 抗肿瘤目的 4 氨基酸衍生物作为中间产物的肿瘤抑制剂 5 使癌细胞逆转的氨基酸衍生物 现已发现偶氮丝氨酸 E 羟基甘氨酸 N 甲基酪氨酸 N 氮乙

13、基胺基 L 苯丙氨酸等 抗肿瘤活性大于自力霉素 抗肿瘤药物一个很有希望的发展 方向 产产品名称 年产产量 吨 生产产主要的厂需求量 吨 世界国内世界国内世界国内 半胱氨酸盐盐酸 水 物及半胱氨酸盐盐 酸盐盐无水物 28001500 日本味之素 协协和发发酵 昭和电电工 及南韩韩一信 德国DEGVSSA 台湾啊 米诺诺酸公司 有山东东 湖北 浙 江 广州等50个生产产 厂 2500150 200 半胱氨酸400无 日本味之素 昭和电电工 德国DEGVSSA 无法正式生产产厂4005 乙酰酰半胱氨酸300无 日本味之素 协协和发发酵 德国DEGVSSA 无法正式生产产厂20010 羧羧甲基半胱氨酸

14、30050 日本味之素 协协和发发酵 德国DEGVSSA 广东东 河北 山西等4 个厂 30080 精氨基酸系列1500无 日本味之素 协协和发发酵 田边边制药药 德国 DEGVSSA 无法正式生产产厂1850350 组组氨酸系列420无 日本味之素 协协和发发酵 田边边制药药 德国 DEGVSSA 无正式生产产厂600150 亮氨酸500100 日本味之素 协协和发发酵 田边边制药药 德国 DEGUSSA 广东东汕头头 湖北潜 江 枝江 山东东胶州 厂 700480 氨基酸产品情况表 赖赖氨酸系列 25万 2500 日本味之素 协协和发发酵 田 边边制药药 南韩韩味元 德国 DEGUSSA

15、美国AND公司 法国EVRO LYSINE等 用于医药药的产产品 目前由 天津氨基酸公司等几个单单 位研制饲饲料用的有广西南 宁赖赖氨酸厂等单单位生产产 医药药用 药药345吨 苯丙氨酸1万 50 日本味之素 协协和发发酵 田 边边制药药 德国DEGUSSA 美国NEVTRA SWEET 天津 广东东 汕头头 江西 鹰鹰潭等生产产 180 脯氨酸25005 日本味之素 协协和发发酵 田 边边制药药 德国DEGUSSA 上海 江苏苏 张张家港实验实验 生产产 350210 丝丝氨酸200无 日本味之素 协协和发发酵 田 边边制药药 德国DEGUSSA意 大利FRAMA 无正式生产产厂450150

16、 苏苏氨酸240080 日本味之素 协协和发发酵 田 边边制药药 德国DEGUSSA 广东东深圳 江西鹰鹰潭 天 津 30015 酪氨酸708 日本味之素 协协和发发酵 田 边边制药药 德国DEGUSSA 广东东深圳 四川永川绵绵等 厂 8030 缬缬氨酸4005 日本味之素 协协和发发酵 田 边边制药药 德国DEGUSSA 湖北武汉汉 江苏张苏张家港小 试试 900360 精氨酸 对治疗高氨血症 肝机能障碍等疾病颇有效果 天冬氨酸 钾镁盐可用于恢复疲劳 治疗低钾症心脏病 肝病 糖尿病等 半胱氨酸 能促进毛发的生长 可用于治疗秃发症 甲 酯盐酸盐可用于治疗支气管炎等 组氨酸 可扩张血管 降低血压 用于心绞痛 心功能 不全等疾病的治疗 氨基酸类药物典型代表 蛋氨酸具有营营养 抗脂肪肝和抗贫贫血作用 能促进进 磷脂酰酰胆碱的合成而防治脂肪肝和肝硬化 临临床用于 治疗疗慢性肝炎及由砷剂剂 巴比妥类药类药 物引起的中毒性 肝炎 在肠肠道中由细细菌作用产产生氨 经肠经肠 道吸收 使 血氨升高 忌用于肝昏迷患者 蛋氨酸 v 是一种游离的非蛋白氨基酸 不参加蛋白质的合成 v 药理实验表明 牛磺酸具有