最新 急性冠脉综合征抗血栓治疗新进展

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1、 急性冠脉综合征 抗血栓治疗新进展 急性冠脉综合征 ACS 1 不稳定心绞痛 UA 2 ST段不抬高的急性心肌梗死 3 ST段抬高的急性心肌梗死 AMI 急性冠脉综合征的新分型 l一 ST段抬高的急性冠脉综合征 1 ST抬高的急性心肌梗死 2 变异性心绞痛 l二 ST段不抬高的急性冠脉综合征 1 ST不抬高的心肌梗死cTn 2 不稳定性心绞痛 UA 急性冠脉综合征共同病理过程 l 动脉粥样硬化 l 粥样斑块的形成 l 粥样斑块的破裂 l 形成附壁血栓 将发生不稳定心绞痛 和ST段不抬高的急性心肌梗死 l 如果形成阻塞性血栓 将发生ST段抬 高的急性心肌梗死 急性冠脉综合症的病理生理学 不稳定血

2、栓不稳定血栓 UA NQMI UA NQMI 脂肪池脂肪池 巨噬细胞巨噬细胞 内在的压力 张力内在的压力 张力 外部的剪切力外部的剪切力 裂缝裂缝 大裂缝大裂缝 小裂缝小裂缝 闭合血栓闭合血栓 Q QMIMI 动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块 斑块斑块破裂破裂 血栓血栓形成形成 CK MB或肌钙蛋白升高 STEMI 肌钙蛋白升高 NSTEMI 或者不升高 UA 非ST段抬高的 ACS ST段抬高的ACS 微栓塞导致微梗死 NSTEMI 斑块破裂血管栓塞 栓子形成 血栓形成机制 一 l 血小板激活是血栓形成的重要机制之一 当血管内皮受损破裂后 可释放一种黏连蛋 白 与血小板结合后使之活化 激活的

3、血小 板还释放多种活性物质 如二磷酸腺苷 ADP 血栓素A2 TXA2 五羟色氨 5HT 等 可以引起血管收缩和血小板聚集 l 血栓形成机制 二 l 活化的血小板通过黏连蛋白与内皮下组织牢 固黏附 使黏附的血小板变形 伸出伪足与 周围血小板聚集 形成白血栓 使血管腔严 重狭窄并影响血流发生心绞痛 l 使纤维蛋白原转变为纤维蛋白 并网络大量 红细胞形成红色血栓 因此 动脉血栓的结 构特点是头部是白色血栓尾部是红色血栓 阻塞性血栓发生急性心肌梗死 l 血栓形成机制 三 l 从动脉血栓的形成过程可见 血小板的激 活是动脉血栓形成的始动物 若能有效控制 血小板不被激活 即可阻止或延缓动脉血栓 的形成

4、l 因此 血小板激活是血栓形成过程中的关 键 采用有效的抗血小板药物治疗有助于降 低血栓发病率 易损斑块 易损患者 易损血液 新概念 l易损斑块 易发生血栓 可快速进展为罪犯斑块的病变 能引起急性闭塞和死亡的斑块 既往有称 高危斑块 危险斑块 不稳定斑块 l易损斑块的标准 有活跃的炎症细胞 有内皮细胞脱落 表面 有血小板聚集 斑块有裂隙狭窄 90 易损患者 l 指以 斑块 血液 心肌易损性为基础 易发生ACS的患者 易损血液 易形 成血栓的血液 易损心肌 易发生心律 失常的心肌 称易损患者 易损血液 l易损血液标志物 纤维蛋白原 D 2聚体增高 血小板活性和聚集性增高 凝血因子增高和抗凝血因子

5、的降低 RBC Hcy 血脂 血黏度增高等 易损心肌 l缺血性易损心肌 如冠心病心肌缺血 OMI 心肌纤维 化导致心律失常 猝死 l 非缺血性易损心肌 l 如各种心肌病 瓣膜病 心电不稳定 性疾病等导致心律失常 猝死 急性心肌梗死 l ST抬高心肌梗死 早期溶栓治疗 早 期的介入治疗 是由于纤维蛋白网络红 细胞形成红色血栓血管完全闭塞 l ST段不抬高心梗不溶栓治疗 抗血小 板和抗凝治疗 主要是白色血栓形成使 血管腔严重狭窄 AMI的溶栓治疗 l 早期溶栓治疗的目的 快速 充分 持续的 l再通梗死相关动脉 恢复 冠脉血流 最大限 度的降低死亡率 l 第一代药物 链激酶 SK 和尿激酶 UK l

6、 第二代药物 重组组织纤溶酶原激活剂 rt PA 直接和间接的作用在纤溶酶原产生纤溶酶而起 作用 使血栓中的纤维蛋白溶解血管再通 溶栓剂的使用方法 l尿激酶 UK 剂量为150万U 于30分钟内静脉滴注 l 链激酶或重组链激酶 SK 建议150万U于1小时内静脉滴注 溶栓剂的使用方法 l重组组织型纤溶酶原激活剂 rt PA l国际给药法100mg 首先静脉注射15 mg 继之在30 分钟内静脉滴注50 mg 再 在60 分钟内静脉滴注35 mg l国内给药法50mg首先静脉注射8 mg 继 之42mg在30 分钟内静脉滴注 溶栓后抗凝剂的应用 l溶栓后能否溶开仍要用肝素或LmwH l年龄小于7

7、5岁 肝素用8h 低 用5 7天 l年龄达于75岁 不主张用LmwH 益 害 lLmwH不用于75岁有明显肾功能不全者 l肝素或LmwH应用越早获益越达 90 90 分钟分钟 再通再通率率 Patency UK iv heparinSK IV heparin Rt PA Rt PA N 293 N 283 N 292 N 299 29 28 57 32 28 60 54 27 81 46 32 78 TIMI 2 TIMI 3 100mg 50mg 问题 l发病12h内 就诊时已无胸痛 溶栓 l发病大于12h ECG已出现Q波 溶栓 l心电图高尖T波 溶栓 l心电图S T段压低 溶栓 l高危病

8、人 高龄大于75岁 溶栓 l高血压180 110 风险大 溶栓 溶栓治疗的优点 l简便易行 适用于各级医院 l可早期给药 赢得更早的再灌注时间 l有试验表明 rt PA 60 90minTIMI达 3级以上的再通率达90 与支架或 PTCA疗效相似 l院外溶栓疗效肯定 l早期溶栓 2 3小时 忧于急诊介入治疗 不稳定心绞痛 ST段不抬高的急性心肌梗死 抗血小板抗凝治疗抗血小板抗凝治疗 ST段不抬高的急性冠脉综合征 抗栓治疗的目的 抑制新的血栓形成和血栓的扩展 防 止血管狭窄进一步发展而导致的心肌 缺血加重 防止或者减少闭塞性血栓的形成 防 止发生心肌梗死或猝死 UA和非ST抬高不主张溶栓治疗

9、因UA和非ST抬高的心梗仅40 有血栓 且属于白色血栓 血小板血栓 富含血 小板血栓 溶栓可能无效 溶栓药物主要 是溶解纤维蛋白 反而激活了血小板 可 能出现负面不利的影响如 溶栓药物的促 凝作用 斑块内出血加重血管狭窄 促使 MI发生增加 AMI 与UA对溶栓反应的比较 斑块破裂 闭塞血栓 非闭塞血栓 AMI U A 红色血栓为主 白色血栓为主 溶栓疗法 获益大于风险 风险大于获益 ST段不抬高的急性冠脉综合征 抗 栓 普通肝素 低分子肝素 水蛭素 华法令等 阿司匹林 抵克力得 氯吡格雷 血小板膜糖蛋白 IIb IIIa受体拮抗剂 抗血小板抗血小板 抗凝抗凝 抗凝抗凝药物的应用药物的应用 l

10、 普通肝素应用已经有70年的历史 主 要是通过增强抗凝血酶 AT 活性来发 挥抗凝作用 可使血小板降低 出血的 发生率5 7 应用期间小剂量可以不监 测 中等或大剂量应用必须监测APTT 使APTT范围在正常对照值的1 5 2 5倍 APTT的有效治疗范围值定为60 100s 普通肝素 l分子量大12000 15000 首先5000 IUIU静注 以以 800 1 000 IU 800 1 000 IU 小时 持 小时 持 续续4848小时 以后改为小时 以后改为 7 500 10 000 IU 7 500 10 000 IU 皮下注皮下注 射 每日二次共射 每日二次共5 5天 剂量应根据天

11、剂量应根据 aPTTaPTT 值调整值调整 l达肝素化 使aPTT延长至对照的1 5 2 5倍 低分子肝素低分子肝素 分子量为分子量为4000 6500 4000 6500 生生 物利用度高 物利用度高 血浆半衰期长 血浆半衰期长 出血并发出血并发 症少症少 不必监测 不必监测APTTAPTT 目前临床应用低分子肝素逐渐代替了普目前临床应用低分子肝素逐渐代替了普 通肝素 通肝素 低分子肝素低分子肝素 Q12h Q12h 应用应用5 5 7 107 10天天 低分子肝素低分子肝素 低分子肝素与安慰剂比较 两试验研究结论 比较 低分子肝素安慰剂 急性冠状动脉疾病 阿司匹林 低分子肝素 可明显减少主

12、要心脏事件的发生 低分子肝素与普通肝素的比较 l均显示皮下低分子肝素与静脉普通肝素比较 可明 显减少主要心脏事件的发生 l皮下应用低分子肝素与APTT监测的静脉肝素比较 在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素 ESSENCE和TIMI 11B试验 比较 低分子肝素普通肝素 延长用药时间无益 l有试验都显示 与静脉普通肝素比较 延长应用低分子肝素不增加新的获益 反可增加大出血的发生率 l有试验显示 与安慰剂比较 延长应用 低分子肝素超过4 6周是不合理的 不能 带来额外的获益 抗血小板药物的应用 l1 血栓素 A2 抑制剂 阿司匹林 l2 ADP 受体拮抗剂 噻氯匹啶 抵克力得 氯吡格雷 波

13、立 维 l3 GP b a受体拮抗剂 阿昔单抗 l4 磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫 血小板聚集 血小板 内皮细胞 粘附在内皮下 间隙的血小板 血小板血栓 血流中的正常血小板血小板粘附于受损 内膜并激活 血小板粘附和激活血小板粘附和激活 内皮下间隙 1 阿司匹林 ASA lASA的抗栓作用在20年前就已被大规模 临床试验所证实 国内试验证实其抗栓 作用最强的剂量为75 150mg d 其次 国外试验为160 325mg d 比较几种抗 血小板药单用的抗栓疗效时 发现ASA 的作用弱于噻氯匹啶和氯吡格雷 但 ASA与氯吡格雷或噻氯匹啶联合应用的 疗效要比单用ASA提高20 以上 1 阿司匹林 ASA

14、 l ASA是最早应用于临床的抗血小板的药物 大量的临床观察已显示 ASA对预防心肌梗 死 缺血性脑卒中有显著疗效 l ASA的抗血小板作用主要通过不可逆抑制血 小板环氧酶1 COX 1 阻碍花生四烯酸生 成TXA2 口服一剂ASA 其抗血小板作用持 续5 7天 大致与血小板生存期相当 血小 板的寿命大约7 9天 因此冠状动脉搭桥手术 CABG 前病人最好停药1周 l 阿司匹林的剂量 l 临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖 关系 30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集 给予2 3倍剂量可以充分抑制血小板聚集 75mg 300mg 3个月 1年 效果相似 l 因此 作为预防用药目前主张剂量以

15、75 150 mg d为宜 再高的剂量也不能出现更强的抑制 作用 当超过300mg d的剂量不仅不增加疗效 反而因抑制前列环素合成而促进血栓形成 而且 阿司匹林的出血危险是呈剂量依赖关系的 剂量 越高出血危险越大 阿司匹林服药时间 l 阿司匹林在体内可分解产生水杨酸 长期服 用可诱发并加重消化性溃疡的发作 甚至引起 胃溃疡并消化道大出血 l 正常情况下 食物在胃中停留4 6小时 睡 前已基本排空 此时服用必将面临对胃粘膜的 损害 l 由此看来 阿司匹林只需每天早餐后服药一 次就能起到抗血栓的疗效 这样既避免了阿司 匹林对胃粘膜的损伤 又起到了抗血栓的作用 可谓是两全齐美 l l 阿司匹林最低的

16、有效剂量 l高血压 75 mg l稳定性心绞痛 75 mg l不稳定性心绞痛 75 mg l急性心肌梗死 160 mg l急性缺血性卒中 160 mg ASA抵抗 ASA抵抗其定义为 临床规律应用 ASA期间没有减少心血管事件发生 不 能防止患者发生血栓并发症 或实验室 检查发现ASA对血小板的一种或多种功 能没有抑制性的影响 ASA抵抗的机制 如吸烟 运动和精神压力导致去甲肾上 腺素水平增高 非甾体类抗炎药的竞争抑制作用 ASA剂量不足 血小板寿命短或更新过快等 检测指标 l 1 检测尿中的血栓素B2 为txA2 的 代谢产物 可用于ASA抵抗的诊断 l 2 直接测定血小板聚集功能 ASA抵抗后替代治疗 A SA抵抗发生率约为5 45 部 分病人产生ASA抵抗 部分病人不能耐 受ASA治疗 个别病人可能出现荨麻疹 血管神经性水肿 哮喘等过敏反应 可考虑用氯吡格雷替代 2 噻氯匹啶和氯吡格雷 两者的结构相似 其药理作用为不可 逆抑制ADP与血小板ADP受体结合 从 而阻止血小板GP b a受体的上调 使纤维蛋白原与此受体的结合减少 产 生抗血小板作用 通过选择性抑制通过选择性抑制ADP