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1、重要的几种信号通路介绍 MAPK信号通路 JAK STAT信号通路 Wnt信号通路 TGF 信号通路 NF B信号通路 PI3K AKT信号通路 MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK信号级联反应 Stimulus Growth factors Mitogen GPCR p38 MAPK Stress GPCR Inflammatory cytokines Growth factors Stress Growth factors Mitogen GPCR MEKK1 4 MLK3 ASK1 MEKK2 3 Tpl2 MLK3 TAK DLK Raf Mos Tpl2 MKK3 6 ME
2、K1 2 MKK4 7MEK5 ERK1 2 MAPKKK Growth Differentiation Development Inflammation Apoptosis Growth Differentiation Growth Differentiation Development ERK5 BMK1JNK1 2 3 MAPKK MAPK Biological responses 丝裂原活化蛋白激酶 MAPK 信号转导 通路 Ser Thr蛋白激酶 受细胞外刺激而激活 通路组成 三级激酶模式 在所有真核细胞中高度保守 调节多种重要的细胞生理 病理过程 MAPK是信号从细胞表面 核内的重
3、要传递者 哺乳动物细胞中 MAPK激酶激酶 MKKK MAP3K 20 种 MAPK激酶 MKK MAP2K 7 种 MAPK 12 种 一 MAPK 信号通路的成员 MAPK其他名称 与ERK2的 同源性 同一亚族成员 序列相似性 ERK1p44 MAPK88 ERK2p42 MAPK100 ERK3 p62 rat ERK343100 ERK3 human ERK34274 JNK1SAPK 4087 JNK2SAPK 41100 JNK3SAPK 4088 哺乳动物MAPK MAPK其他名称 与ERK2的 同源性 同一亚族成员 序列相似性 p38 p38 CSBP50100 p38 p3
4、8 24775 p38 ERK6 SAPK34462 p38 SAPK44264 ERK5BMK151 ERK741 哺乳动物MAPK MKK MAP2K MEK MAPK ERK kinase MEK4 MEK6 MEK3 MEK7 MEK5 MEK2 MEK1 MKK MKKK MAP3K Raf亚家族 A Raf B Raf Raf1 MEKK亚家族 MEKK1 4 ASK1 Tpl2亚家族 MST SPRK MUK TAK1 MOS等 MAPK信号通路作用模式 ERK Extracellular signal regulated protein kinase ERK的MAPK有5种 1
5、 5 它们分属于不同 的亚族 ERK1和ERK2 ERK1 2 研究得最为透彻 为细胞内主要的MAPK 一 ERK通路 Raf 是该通路中的重要的MKKK 亚型 有3种 A Raf B Raf Raf1 组成 C 末端的激酶域 富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域 1 ERK1 2通路中MKKK 表达 Raf1在体内广泛表达 而A Raf 和B Raf表达方式严格 如B Raf 主要在神经组织中表达 ERK1 ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos Tpl2 MEKK1 MEKK2和MEKK3 MEK1和MEK2是该通路主要的MKK 为双特异性蛋白激酶 通过两个残基的磷酸化而被激活
6、 Ser或Thr 突变可引起其活性增加 不同于MAPK 特异性较高 仅磷酸化少数底物 2 ERK1 2通路中MKK MEK MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 ERK1 2结合位点 D域 富含Pro结构域 核输出序列 NES MEK1 富含Pro域NES D域 激酶域 MEK1和MEK2的上游调节因子 Raf RTK 非RTK GPCR 在具有致瘤性的Ras转化细胞 Ras Raf1 MEK1 ERK1 2 在心肌细胞 A Raf MEK1 ERK1 2 在PC12细胞 B Raf MEK1 ERK1 2 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro Leu Ser Thr Pro 底物蛋白 超过
7、150种 转录因子 Elk 1 Ets 1 Sap1a c Myc等 胞质蛋白 p90S6K cPLA2 EGF 受体 细胞骨架 MAP1 2 4 Tau 3 ERK1 2蛋白激酶的作用底物 刺激细胞增殖 抑制细胞生长 分化 细胞周期调控 调控微管组织中心 MTOC 纺锤体的组装 促进细胞存活 4 ERK1 2通路的生物学功能 1991年鉴定出的新的MAPK JNK c Jun N terminal kinase 鼠的同源物则被命名为Stress activated protein kinase SAPK 多种应激刺激 包括 细胞因子与生长因 子撤离 干扰DNA和蛋白合成的试剂 UV辐射 热休
8、克 反应活性氧 ROS 高渗透压等都可以促进其活性增加 二 JNK信号转导通路 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一 JNK通过Thr Pro Tyr模体的磷酸化被激 活 二 JNK信号转导通路 人的JNK由3个基因 jnk1 jnk 2和 jnk3 编码 JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达 而 JNK3 主要在脑 心脏与睾丸组织中表达 JNK家族成员间的同源性超过80 3个基因转录产物的选择性剪接产生10个JNK 亚型 46kDa 55kDa 同一基因编码的46kDa和55kDa亚型无明显的 功能差异 JNK MKK MAP2Ks MKK4 SEK1 MEK4 JNKK1 SK
9、K1 主要激活JNK 但对p38也有活化作用 可能是个抑癌基因 胚胎发育所必需 使细胞免于凋亡 JNK信号通路MKK和MKKK MKK7 MEK7 JNKK2 SKK4 主要激活JNK 但对p38也有活化作用 与MKK4相关 属于哺乳动物细胞MAPKK 超家族 MKK7基因编码6个蛋白亚型 不同亚型应答不同的细胞外刺激和上游激酶 MKK4与MKK7在人和鼠组织中广泛表达 但在不同的组织中表达的丰度不同 MKK4与MKK7介导来自同一细胞外刺激 的信号转导 但它们被不同MAP3Ks所激 活 与MEK1 2相似 采用酸性氨基酸置换磷 酸化位点的氨基酸 可增加其激酶活性 包括 MEKK1 4 ASK
10、1 MAPKKK5 MAPKKK6 TAK1 Tpl 2 MLK2 MSK MLK3 SPRK PTK1 MUK DLK ZPK LZK MEKK MAP3Ks JNK底物包括 转录因子 c Jun Jun D ATF 2 ATF Elk 1 Sap 1a GABP GABP 肿瘤抑制蛋白p53 线粒体蛋白 Bcl 2 Bcl xl Bad Bim Bax 细胞骨架蛋白 Tau Paxillin MAP 2 1B 促进蛋白质的降解 c Jun JunB cFLIPL 参与细胞凋亡的调控 细胞存活 肿瘤的形成 机体的发育与分化 JNK生理功能 三 p38信号转导通路 p38 白细胞 肝 脾 骨髓
11、中等高表达 p38 脑和心脏中高表达 p38 主要在骨骼肌中表达 p38 肺 肾 肠及内分泌器官中高表达 注 p38 和 p38 具有不同的剪接体 MEKs MEK3和MEK6是细胞中p38激活的主 要激酶 不同的MEK选择性地激活不同的亚型 MEK6 共同的激活剂 MEK3 激活 p38 p38 信号转导通路的MKK和MKKK MEKKs MEKK1 3参与p38激活 MEKK1 MEK4 p38 3T3细胞 MEKK3 MEK3 p38 转化细胞 其他激酶 Tp12 ASK TAK 氧化应激 巨噬细胞 低渗压 HEK293细胞 紫外线辐射 PC12细胞 低氧 牛肺动脉成纤维细胞 循环扩张
12、肾小球膜细胞 激活p38途径的物理 化学应激 作用底物 细胞骨架 细胞应激 微管相关蛋白 tau stathmin 癌蛋白18 细胞质蛋白 刺激血小板 cPLA2 血管紧张素 Na H 交换体 2 p38蛋白激酶的作用底物 转录因子 ATF1 2 activation transcription factor 1 2 CHOP10 C EBP homologus protein 10 MEF2C myocyte enhancer factor 2C Max myc associated factor X 下游的蛋白激酶 MAPKAPK MAPKAPK 2 3 MNK1 2 MAPK inter
13、acting kinase 1 2 PRAK p38 regulated activated kinase 主要参与应激反应 血细胞细胞因子的生成 单核细胞 IL 1 TNF 细胞凋亡 免疫反应调控 3 p38 信号转导通路的功能 ERK5 BMK big mitogen activated kinase MAPK家族中分子量最大的成员 故有BMK之称 与ERK2有52 的同源性 MEK MEK5 两种亚型 四 MKK5 ERK5通路 生长因子 应激 如氧化应激 高渗透压 血清 MKKK MEKK3 Tpl 2 Src和Ras是ERK5信号转导途径的调节 因子 GPCR Gq和G12 13 也
14、调节ERK5活性 活化和上游调节因子 MEF2家族 A C D Ets样转录因子Sap1a serum response factor acessory protein 1a ERK5的作用底物 MAPK信号级联反应 Stimulus Growth factors Mitogen GPCR p38 MAPK Stress GPCR Inflammatory cytokines Growth factors Stress Growth factors Mitogen GPCR MEKK1 4 MLK3 ASK1 MEKK2 3 Tpl2 MLK3 TAK DLK Raf Mos Tpl2 MKK
15、3 6 MEK1 2 MKK4 7MEK5 ERK1 2 MAPKKK Growth Differentiation Development Inflammation Apoptosis Growth Differentiation Growth Differentiation Development ERK5 BMK1JNK1 2 3 MAPKK MAPK Biological responses MAPK激酶的灭活 Ser Thr磷酸酶 PP2A PP2C Tyr磷酸酶 PTP SL 双特异性的磷酸酶DUSP dual spefificity phosphatase 或称为MKP MAPK
16、 phosphatase ERK1 2特异性的磷酸酶 DUSP6 MKP3 DUSP7 MKP X DUSP9 MKP4 JNK的磷酸酶 MKP1 MKP5 p38 与p38 MKP1 MKP4 MKP5 p38 与p38 抵抗所有的MKP磷酸酶 JAK STAT信号通路 1 JAK STAT信号通路中的组分 JAK STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子 刺激的信号转导通路 参与细胞的增殖 分化 凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程 此信号通路的传递过程相对简单 它主要由三个 成分组成 即酪氨酸激酶相关受体 酪氨酸激酶 JAK和转录因子STAT 酪氨酸激酶相关受体 tyrosine kinase associated receptor 许多细胞因子和生长因子通过JAK STAT信号通路来传导信 号 这包括白介素2 7 IL 2 7 生长激素 GH 表 皮生长因子 EGF 血小板衍生因子 PDGF 以及干扰素 IFN 等等 这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应 的受体 这些受体从属于细胞因子受体超家族 该家族可以分为两 类 型 胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C 端的W
