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1、药物性肾损害 病例1 n 李先生 50岁 铁路警察 平时很少看 病 稍有头痛乏力就自行服用 索密痛 或 APC 1一2片 症状缓解后不再就诊 这 种情况间断进行了10年 一月前因加班 劳累 同时情绪激动 出现头昏 视物 不清 恶心呕吐 入院检查 诊断为慢 性肾功能衰竭 经及时治疗 病情平稳 长期维持透析治疗 病例2 n 陈女士 28岁 工程师 因产后无乳 求助于中医治疗 服用含有木通20克的 中药10天后 出现颜面浮肿 尿少 经 检查发现血肌酐升高明显 诊断为 急性 肾功能衰竭 虽然及时给予血液透析及 对症处理 但肾功能未完全恢复正常 病例3 n李先生 61岁 既往健康 因周身不适 咽痛 低热
2、 按上感予以青霉素960万u 1次 d静脉滴注 3 d后体 温恢复正常 但仍有咽部不适 继续用药 第9 d再次 出现低热 腰背不适 关节酸痛 尿少 色深如茶 关节部位出现淡红色斑丘疹 两d后验尿 蛋白 红 细胞3 5个 高倍视野 白细胞5 15个 高倍视野 颗 粒管型0 2个 高倍视野 血尿素氮15 mmol L 血肌 酐201 mol L 提示有明显肾实质损害 遂停青霉素 限制入液量 予呋噻米100 mg静脉滴注后 尿量稍有 增加 第14 d反映肾功能指标进一步恶化 尿量80 mL d 血尿素氮28 mmol L 肌酐380 mol L 同时出 现胸闷 气短 恶心 时有呕吐 经腹膜透析等综合
3、 治疗抢救无效 1周后死于肾功衰竭 病例4 n杨女士 65岁 因患慢性阻塞性肺疾病 肺心病急性 加重期合并心力衰竭与 型呼吸衰竭 接受吸氧 头 孢唑啉静脉滴注 5 0 g d 分2次用 及氨茶碱 利尿剂 等治疗 病情缓解后继续巩固治疗 于第16 d再度出 现尿少 尿蛋白 尿红细胞2 5个 高倍视野 尿白 细胞4 8个 高倍视野 血尿素氮15 mmol L 肌酐 180 mol L 停用头孢唑啉 但尿少进行性加重 3 d 后尿素氮升至26 mmol L 肌酐268 mol L 血钾5 7 mmol L 给予地塞米松 微粒化活性碳 爱西特 包 醛氧化淀粉和利尿剂等 鉴于周身状态与病情未行透 析治疗
4、 病人于5 d后死于肾功衰竭 常见的致肾损害的药物 n 内酰胺类 头孢一代 二代 如头孢噻吩 头 孢氨苄 头孢噻啶 头孢唑啉等 n氨基糖甙类 新霉素 卡那霉类 庆大霉素 妥 布霉素 链霉素等 n氨基核苷类 多柔比星 n多肽类 多粘菌素B E 杆菌肽 万古霉素 n多烯类 抗真菌药 两性霉素 n磺胺类 磺胺及乙酰化磺胺 n抗结核药 对氨基水杨酸 PAS 利福平 n抗肿瘤药 顺铂 DDP 甲氨蝶呤 MTX 氟尿嘧 啶 常见的致肾损害的药物 n利尿药 噻嗪类如氢氯噻嗪等 甘露醇 n免疫抑制药 环孢素A n血管紧张素酶抑制剂 卡托普利 n 肾上腺素受体激动剂 去甲肾上腺素 n非甾体类抗炎药 对乙酰氨基酚
5、 非那西汀 已 逐步淘汰 吲哚美辛 保泰松 苯氧布洛芬 布洛芬 萘普生等 n中药及提取物 鱼胆 蝮蛇抗栓酶 铅丹 雷公藤 薪蛇酶 海藻 甘草 含马兜铃的中药 如 关木通等 n中西药复方制剂 感冒通等 药物致肾损害的常见原因 n1 物理性肾损害 机械性损害 渗透性肾损 害 n2 化学性肾损害 n 自由基和脂质过氧化物致肾损害 药物所 致的抗原 抗体复合物 重金属及疏基 n3 生理性肾损害 n PGS合成的抑制 肾小球滤过度的下降 肾 血流量变化 药物致肾损害的常见原因 n物理性肾损害 n 1 机械性损害 如磺胺类药物 主 要经肾排泄 排泄过程中浓度较高 如 果尿液偏酸 其溶解度下降 就可能在 肾
6、小管 肾盂 输尿管或膀胱内析出结 晶 产生机械性刺激和阻塞 从而引起 结晶尿 血尿 管型尿 尿痛 尿少甚 至尿闭等肾损害症状 物理性肾损害 n2 渗透性肾损害 如 甘露醇 为渗透 性利尿剂 用药早期一般无明显毒性 随着累积剂量增加和使用时间的延长 长期处于高渗环境中的肾小球 肾小管 上皮细胞可能引起坏死 造成严重的肾 损害 化学性肾损害 n1 自由基和脂质过氧化物致肾损害 n多柔比星属于氨基核苷类物质 它能在 体内代谢产生自由基和脂质过氧化物 使蛋白质结构改变 细胞膜和质膜发生 脂质过氧化 从而造成肾小球上皮细胞 病理改变及基底膜和上皮细胞构成的阴 离子屏障减退 甚至消失 产生大量蛋 白尿 化
7、学性肾损害 n2 药物所致的抗原 抗体复合物 n研究表明利福平的毒性作用机制与利福 平作为半抗原与血中的大分子物质结合 后产生的利福平抗体所致的抗原 抗体 复合物有关 这种抗体多为IgM和IgG型 当其与肾脏结合时 在补体的介导下 导致肾小球肾炎或间质性肾炎 化学性肾损害 n3 重金属及疏基 n有作者报道顺铂 DDP 的肾损伤程度与肾 内铂的含量有关 而卡托普利的肾损害 与其分子中含有疏基有关 生理性损害 n1 PGS合成的抑制 n长期或大量使用非甾体类抗炎药 NSAIDs 可使 肾脏合成PGS尤其是PGE1受到抑制 PGE1是 肾脏的肾素血管紧张素调节介质 对肾血流动 力学与机体水盐平衡至关
8、重要 现在上市的多 数NSAIDs都有减少肾脏PGS合成的作用 尤其 以吲哚美辛 保泰松等环氧化酶 COX 非选择 性抑制为著 易引发产生蛋白尿 管型尿 血 尿 急性间质性肾炎 甚至发生肾乳头坏死 肾功能不全 生理性肾损害 n2 肾小球滤过度的下降 n肾功能不全是ACEI的典型副作用 其中卡托普 利引起肾脏损害除与药物分子中含有疏基有 关外 与其扩张肾小球动脉而引起肾小球滤过 率下降有密切关系 因此 使用ACEI后血浆尿 素氮及肌酐值常增加 但一般1 1 5mg dL l 研究证实 肾功能的一过性损害同肾脏低血压 状态有关 生理性肾损害 n3 肾血流量变化 大剂量使用袢利尿 剂而致肾血流量过低
9、 或者是其他药源 性高血压致肾小球毛细血管内压力升高 等肾脏生理改变均可能引发肾损害 药源性肾损害的 病理类型及相关药物 n急性肾小管坏死 n急性间质性肾炎 n肾小球病变 n慢性间质性肾炎 急性肾小管坏死 相关药物 由氨基糖苷类抗生素引起者最多 其次 为头孢菌素类抗生素 两性霉素B和大剂 量青霉素等 这些药物对近端肾小管上 皮细胞具有直接毒性 急性肾小管坏死的病理表现 n 主要病理变化表现为近端肾小管上皮细 胞变性 坏死 基底膜断裂及肾间质水 肿 重者病变可延及远端肾小管 甚至 累及肾小球 急性间质性肾炎 相关药物 青霉素类 甲氧西林 新青霉素1 青霉素 氨苄西林 苯唑西林 新青霉素II 头孢
10、菌素类抗生素 头孢噻吩 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 的过敏反应所致 其它抗感染药 磺胺类 利福平 乙胺丁醇 万古霉素 卡那 霉素 庆大霉素及非甾体抗炎药 NSAIDs 急性间质性肾炎基本病理改变 n炎症细胞浸润 间质水肿和不同程度的 肾小管上皮细胞损伤 n肾间质中炎症细胞浸润是主要病变 呈 片状或弥漫性分布 浸润细胞以淋巴细 胞和单核细胞为主 也可见噬酸性白细 胞及浆细胞 肾小球病变 相关药物 NSAIDs 利福平 青霉胺和生物制品 如马血清及疫苗 不同的药物引起的病理类型不同 利福平 新月体性肾炎 吲朵美辛 青霉胺和金制剂 系膜增殖 性肾炎 膜性肾病或新月体性肾炎 慢性间质性肾炎 n 慢性
11、间质性肾炎 长期服用NSAIDs 含 马兜铃酸中草药 n肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋 巴细胞 单核细胞浸润 肾小管灶状萎 缩 免疫荧光检查显示肾组织中无免疫 球蛋白和补体沉积 药源性肾损害的临床表现及治疗 n急性肾功能衰竭综合征 n急性间质性肾炎综合征 n肾小球肾炎及肾病综合征 n梗阻性肾病 n氮质血症 急性肾功能衰竭综合征 原因 n急性肾小管坏死 如氨基糖甙类抗生素 庆大霉素 丁胺卡那等 n急性间质性肾炎 如头孢菌素类抗生素 n过敏性体克 如青霉素 急性肾功能衰竭临床表现 n少尿 无尿 部分病例为非少尿型 n实验室检查显示血肌酐 尿素氮迅速升高 肌 酐清除率下降 尿比重及尿渗透压降低
12、可伴 有代谢性酸中毒及电解质紊乱 n少尿型急性肾衰患者如无有效治疗 常可死于 急性肺水肿和高钾血症 n多数病例需以透析治疗 血液透析或腹膜透析 渡过少尿期 停用肾毒性药物后肾功能可逐渐 恢复 多于2 4周内 肌酐 尿素氮逐渐降至正 常 急性间质性肾炎综合征 n急性间质性肾炎综合征是药源性肾损害 最常见的临床表现类型 不同药物引起 的急性间质性肾炎病情轻重不一 临床 表现多样 发病时间可在用药后即刻 也可在持续用药一段时间后出现症状 急性间质性肾炎综合征临床表 现 n临床表现 全身过敏反应 发热 皮疹 外周血嗜酸细胞增多 50 的 病例血清IgA 浓度可升高 部分患者还可表 现为关节肿痛 淋巴结
13、肿大等肾外脏器的过敏 症状 典型的高敏二联征 发热 皮疹和血嗜 酸细胞增高 见于10 40 的患者 青霉素 利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合 征 急性间质性肾炎综合征临床表现 n 肾功能损害 n约半数患者出现氮质血症 1 3表现为少 尿型急性肾功能衰竭 10 30 的病例 需进行透析治疗 除肾小球滤过功能损 害外 还可有肾性糖尿 氨基酸尿和小 分子蛋白尿等近端小管损伤的表现 也 可有低渗尿 失钠及肾小管酸中毒等远 端小管病变的特征 急性间质性肾炎综合征临床表现 n 尿检异常 n35 95 的患者有血尿 有时呈肉眼血 尿 多见于应用于甲氧西林 别嘌醇或利 福平者 约90 的病例尿中出现嗜
14、酸性 白细胞 可有蛋白尿 但通常24小时不 超过1克 急性间质性肾炎综合征临床表现 n 肾小球损伤 n既往认为药物性急性间质性肾炎很少累 及肾小球 但近年研究表明 急性间质 n性肾炎可伴有膜性肾病 新月体肾炎 临床表现为典型的肾病综合征 急性间质性肾炎综合征诊断 n 肾活检是确诊的主要手段 主要病理 变化 n是肾间质水肿 淋巴细胞 单核细胞与 嗜酸性细胞浸润 以及不同程度的肾小 管变性 坏死和上皮细胞再生 n 血 尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一 n 药物特异性淋巴细胞转化试验 LTS 明 确致病药物 急性间质性肾炎综合征治疗 诊断确立后应及时停用可疑致过敏药物 早期应用脱敏药或加用糖皮质激素 必
15、要时用环磷酰胺 应用透析疗法可帮 助患者渡过急性肾衰的少尿 无尿阶段 大部分病例可治愈 预后良好 肾小球肾炎和肾病综合征 n生物制品 如马血清和疫苗 可引起免疫复合物 性肾炎 青霉胺 金制剂在治疗类风湿性关节 炎等疾病过程中可致膜性肾病 n临床上可表现为血尿 蛋白尿 水肿 高血压 或肾功能减退等肾小球肾炎综合征 也可表现 为典型的肾病综合征 大量蛋白尿 低白蛋白 血症 高脂血症和水肿 发生肾病综合征时 可用糖皮质激素 梗阻性肾病 磺胺结晶及过量维生素D 某些治疗 如 化疗 中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶 引起的尿路结石 或应用二甲麦角新硷 引起的腹膜后进行性纤维化均可造成梗 阻性肾病 病变持续
16、存在可出现慢性 肾功能不全 氮质血症 应用二性霉素B 环丙烷 氟烷或乙醚后 可造成肾小动脉痉挛 肾血流量减少 肾小球滤过率下降 因而临床上可出现 慢性肾功能衰竭 血尿素氮和肌酐升高 进入尿毒症状态应行透析疗法以替代 丧失的肾功能 药源性肾损害的危险因素 n1 老年患者 n2 过敏体质 n3 脱水状态 n4 肾毒性药物并用 n5 药物剂量过大或疗程过长 n6 原有慢性肾脏疾病者 引起肾脏不良反应的常见药物 氨基糖苷类抗生素 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 喹诺酮类抗生素 磺胺类药物 利福平 非甾体类抗炎药 造影剂 利尿药 中药 关木通 1 氨基糖甙类抗生素 氨基糖甙类抗生素是所有抗生素中最 易造成肾损害的一类药物 其肾毒性以 新霉素最大 庆大霉素次之 卡那霉素 与阿米卡星和庆大霉素相似 妥布霉素 链霉素稍轻 庆大霉素肾毒性反应发 生 率高达11 26 临床表现 n庆大霉素可在用药2天至3月内发生肾毒性反应 疗程超过10天者 肾损害发生率明显增高 n庆大霉素所造成的肾毒性往往因为症状出现缓 慢 拖延时间较长 停药后病情继续加重 以 致出现非少尿型急性肾衰 而易被临床医师忽 视 其临床表现
