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1、1甾体激素与青春期女性的骨健康盖凌 张艳萍 张美华 江平 于小洁【关键词】 甾体激素;青春期女性;骨健康青春期女性内源性性激素对骨密度的自然增长和获得骨矿物质密度(bone mineral density，BMD) 峰值起到非常重要作用，青春期和育龄期女性卵巢持续产生雌激素对维持骨质量是必不可少的1，低雌激素水平可能与许多疾患( 病)有关，包括卵巢早衰、神经性食欲缺乏(厌食症) 、运动性闭经、催乳素瘤、垂体机能减退和慢性肾脏疾病等。低雌激素血症也可能由一些药物的使用所致，如促性腺激素释放激素(gonadotrophin releasing hormone，GnRH)、糖皮质类固醇激素、化学疗法
2、、尤其是芳香酶抑制剂的使用等。所有这些状况都与骨丢失有关，因为雌激素可长期抑制骨吸收，其作用机制包括：(1)雌激素增加破骨细胞的脱噬作用;(2) 通过抑制白细胞介素和促炎症反应细胞因子在骨髓细胞的表达，雌激素降低破骨细胞的数量;(3)通过抑制核因子 B 受体活化因子配基的生成，雌激素降低破骨细胞的数量和活性;(4)通过增加间质细胞/成骨细胞 型转化生长因子的表达，雌激素促进成骨细胞的有丝分裂，对骨生成有正向作用，另外还降低成骨细胞的编程性细胞死亡并增加 型转化生长因子的表达和骨形成蛋白及胰岛素样生长因子(insulin-like 2growth factor，IGF-I )的表达2。较低的雌激
3、素水平也见于应用醋酸甲羟基孕酮(depot medroxyprogesterone acetate，DMPA)避孕药的年轻女性，并导致 BMD 降低3，骨矿物质密度在用药的最初阶段呈快速降低趋势，随后以缓慢的比率持续降低，5 年后大约丢失 6%4。 上述研究结果带来许多有关骨生物学问题，青春期骨骼如何不同于成年人骨骼?应用 DMPA 与健康哺乳期女性低雌激素状态对 BMD 的影响有何不同?降低的 BMD 是否可完全恢复?复方激素避孕药是否影响骨健康或存在潜在的骨折风险?本文通过查阅大量相关文献，对甾体激素与青春期妇女的骨健康进行综述如下。1 青春期骨骼特征精确的确定骨骼成熟年龄是困难的，因为骨
4、骼的成熟在不同的年龄、不同部位是不同的，松质骨的丢失模式不同于皮质骨，骨骼生长发育的测量取决于采用的检测技术，双能 X 线吸收法不能区分松质骨与皮质骨，即使采用计算机 X 线断层定量分析法测量骨容积密度没有改变时，而采用双能 X 线吸收法测量该区域的密度仍有增加。对椎骨的检测，采用计算机 X 线断层定量分析法在骨骼停止生长后不久即检测到最高值，而应用双能 X 线吸收法测量则呈持续增长状态5。2030 岁年龄段中期，松质骨开始降低，而皮质骨则比较平稳，直到绝经期才开始降低6。即使实际 BMD 值在十几岁年龄段后期的女性不再增长，骨生成和骨吸收标记物仍然高于年长女性，而使用3DMPA 者更高7，因
5、此骨转换并不能预测 BMD 丢失，而取决于骨平衡，也就是骨生成率和骨吸收率的差。骨丢失过程是由于骨吸收率大于骨生成率所致，可检测的骨标记物尚不能敏感到足以计算到骨平衡，而青春早期更为复杂，新生骨不同于陈旧骨，因为新生骨还没有完全矿物化，成骨细胞首先形成类骨质，类骨质尚没有被矿化，几周后矿化作用开始，最初阶段矿化作用比较快速，此后逐渐缓慢，至 3 年后矿化完成。青春期女性较成年女性拥有更多的新生骨，因此，即使骨容积相同，但其 BMD 较低。这可以解释青春期骨骼发育数年后测量 BMD 仍然增长的原因。青春期骨骼的生理学特征由于生长激素和 IGF 的增长也不同于成年骨骼，在这一年龄段雄激素和雌激素合
6、成代谢的作用仍不清楚。2 妊娠和哺乳对 BMD 的影响健康的年轻妊娠妇女，性腺激素和钙调节激素伴随骨生理学的变化而经历复杂的变化，在妊娠早期，雌激素水平增加，骨生成和骨吸收降低，因此，BMD 增高，此后，由于胎儿需要更多的钙，维生素 D 增加，BMD 比较稳定或轻微降低。哺乳导致 BMD 快速丢失，与摄入钙的量无关。健康女性，在哺乳期的最初 6 个月，BMD 大约每月丢失 1%，雌激素水平也降低，雌激素水平较低，骨吸收过程则通过甲状旁腺素相关肽的作用而增强，甲状旁腺素相关肽可经乳房对泌乳素的应答来表达，骨吸收作用大于骨生成。降钙4素对 BMD 的丢失可能起到减缓作用8。断奶后丢失的 BMD 可
7、恢复，雌激素增加，甲状旁腺素相关肽降低，骨吸收停止，由甲状旁腺素相关肽预处理的成骨细胞和先前的骨吸收重新达到平衡。断奶后 BMD 快速增加，然后缓慢恢复，大约至 18 个月恢复到妊娠前水平。对绝经后女性的流行病学研究还没有发现分娩胎次是骨质疏松的风险因素9。青春期女性怀孕后，就骨骼发育而言，骨获得和骨丢失重叠进行，有关十几岁青春期女性妊娠和哺乳对骨骼是否有不利影响尚不清楚，一些交叉片段研究证实青春期妊娠妇女 BMD 降低，但是社会经济因素可能起到一定作用。3 应用 DMPA 对 BMD 的影响DMPA 对十几岁的青春期女性 BMD 影响更为严重，Cromer 等10 总结 4 篇前瞻性研究的综
8、合结果发现用药 2 年后平均腰椎 BMD 丢失 3.1%，而非激素对照组增加 7.2%。Walsh 等7实施交叉片段研究评估开始应用 DMPA 的年龄对 BMD 的影响，1组是在 20 岁以前开始应用 DMPA 年龄 1825 岁的受试者，另一组是 34 岁以后开始使用 DMPA 年龄 3545 岁的受试者，每组都有匹配的对照组，两用药组平均用药时间 37 个月，排除年龄和用药时间的混淆因素，结果表明：十几岁开始应用 DMPA 的青春期女性 BMD 值明显低于对照组，而 34 岁以后开始应用 DMPA 者，BMD 值与对照组相比没有明显改变。应用 DMPA 者，雌激素水平5明显低于非激素避孕者
9、，同样地，年轻使用 DMPA 者雌激素水平明显低于年长使用 DMPA 者，作者认为雌激素水平介导了 DMPA 对骨标记物的影响，因为回归分析表明，加入 DMPA 后，降低了骨标记物与雌激素的相关性。另一研究也支持这一观点11，应用DMPA 时补给雌激素可免除对骨骼的不利影响。停止使用 DMPA后，BMD 快速增加，其增加速率类似于断奶后的速率12，最近，Harel 等13 实施一项 7 年的多中心、前瞻性、非随机观察研究。年龄 1218 岁青春期女性使用肌肉注射避孕药 DMPA 240 周，停药 300 周，观察腰椎、总髋骨和股骨颈 BMD 的变化。用药期间，腰椎 BMD 从基础值平均降低 2
10、.7%，总髋骨降低 4.1%，股骨颈降低 3.9% (3 个部位 P0.001)。停止使用 DMPA 60 周内，平均腰椎 BMD 已经恢复到基础水平，停药 240 周后，平均腰椎 BMD 高于基础水平 4.7%，而平均总髋骨和股骨颈 BMD 恢复到基础水平则较缓慢，总髋骨需要 240 周，股骨颈需 180 周。虽然 BMD 得到实质性的恢复，但不能恢复至未使用 DMPA 时所预期的 BMD 水平，即使 BMD 值恢复至先前的水平，骨微结构可能也受到损害，对自然绝经女性的研究，经连续磁共振成像检测证实骨小梁穿孔和结构的完整性遭到破坏14。应用 DMPA 或哺乳后的年轻女性是否发生类似结局尚不清
11、楚，有可能从表面上看出现 BMD 丢失，导致骨小梁变薄但没有穿孔或结构上的破坏，在这种情况下，骨骼的强度明显好于结构已遭破坏者，恢复不需重建骨小梁成分。64 复方口服避孕药对 BMD 的影响就发育成熟女性而言，应用复方口服避孕药者，与非激素避孕者相比，BMD 没有明显不同，但对 10 几岁的青春期女性，可能有所影响。Cromer 等15研究 433 例初潮后、年龄 1218 岁女性，应用 DMPA 58 例，COCs 187 例和非激素对照组 188 例，观察对 BMD 的影响。结果表明：用药 24 个月后，腰椎平均 BMD 百分率改变：DMPA 组-1.5%，COCs 组+4.2%，非激素组
12、+6.3%;股骨颈平均 BMD 百分率改变：DMPA 组-5.2%，COCs 组+3.0%，非激素组+3.8%。DMPA 组与其他两组相比差异有非常显著性(P0.05) 。作者应用 COCs 仅含 20g 乙炔雌二醇(EE)，低剂量口服避孕药对青春期和年轻女性骨健康可能有不利影响。Berenson 等16有类似报道，用药 3 年， DMPA 和 COCs 应用者BMD 丢失多于非激素避孕组(腰椎：-3.7% 、-0.5%、+1.9%，股骨颈：-5.2%、-1.3% 、+0.6%)。停用 DMPA 后，改用非激素避孕的妇女获得 BMD(腰椎+4.9%，股骨颈+3.2%)，而选择 COCs 者，腰
13、椎恢复+2.3%，但股骨颈并没有完全恢复(-0.7%) 。可能是由于应用仅含 20g 雌激素的 COCs，低剂量配方可能抑制月经中期的雌激素峰值和卵巢雄激素的分泌，继而导致降低对青春期骨骼的合成代谢作用。75 骨折风险有关骨折风险与 BMD 相关的资料大多是针对绝经后女性，BMD 值每降低 1SD，骨折风险大约增加 2 倍。在 10 岁儿童，骨矿物质容量(BMC)每降低 1SD，调整身体容积参数后，在接下来的 2年内骨折风险增加 89%17，就健康年轻女性而言，确定骨折与BMD 间的关系就更为困难，因为在这一年龄段，总体骨折发生率非常低。最近，Meier 等18 对 17527 例事故性骨折与
14、 70130 例对照组进行研究，其中，骨折组有 1913 例(11%)应用 DMPA，而对照组 5715 例 (8%)应用 DMPA，经分析比较后作者得出结论：不论年龄小于 30 岁或超过 30 岁正在应用 DMPA 者和年龄超过 30 岁、过去应用 DMPA 者，骨折风险率增加。而 Albertazzi 等19认为，就骨折而言，碰撞和外伤是发生骨折最重要因素，单从检测 BMD预见骨折风险作用小，但可有效识别处于骨折风险的女孩，尤其对十几岁就开始应用 DMPA，且有延长应用史、身材瘦小者更应检测BMD。综上所述，因使用 DMPA 所致骨丢失的程度对大多数女性来讲并未严重到足以禁止推荐对它的使用
15、，尤其是停止使用后 BMD可实质性恢复，但是临床医生应知道 DMPA 可能危害骨组织的完整性。复方口服避孕药，尤其是低剂量(含 20gEE)避孕药对年轻女性BMD 可能有不利影响。就年轻女性而言，非意愿妊娠对社会和身体健康有许多危害，年轻女性需要简便、可靠和安全的避孕方法。8【参考文献】1Sambrook P，Cooper C. Osteoporosis. Lancet，2006，367(9527):2010-2018.2Riggs BL，Khosla S，Melton LJ. Sex steroids and the construction and conservation of the
16、adult skeleton. Endocr Rev，2002，23(3):279-302.3Curtis KM，Martins SL. Progestogen-only contraception and bone mineral density: a systematic review. Contraception，2006，73(5):470-487.4Scholes D， La Croix AZ，Ichikawa LE，et al. Injectable hormone contraception and bone density: results from a prospective study. Epidemiology，2002，13(5):581-587.5Wren TA，Kim PS，Janicka
