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1、章抗肿瘤药 Antineoplasticagents 1 恶性肿瘤 常见病和多发病 死亡率的第二位 肿瘤组织生化特点 恶性肿瘤异常增生 生长快 pH值低 组织中巯基化合物多 组织中富还原酶 缺氧化酶 2 肿瘤的治疗方法 手术治疗 放射治疗 药物治疗 抗肿瘤药简介 基础研究推动抗肿瘤药物的发展 3 抗肿瘤药分类 按靶点 以DNA为作用靶的药物 如烷化剂和抗代谢物 以有丝分裂过程为作用靶的药 物 如某些天然抗肿瘤活性成 分 4 抗肿瘤药分类 作用原理和来源 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 其它类抗肿瘤药 5 第一节 生物烷化剂 Bioalkylating A
2、gents 定义 能形成缺电子活泼中间体 P221 毒副反应 对其它增生较快的正常 细胞可产生抑制作用 会产生许多严重 毒副反应 同时易产生耐药性 6 烷化剂分类 化学结构 P222 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 三嗪和肼类 7 本类药物占有重要地位 具有 高度活性 能以共价键与DNA RNA和某些酶分子的关键部位相结 合 使细胞的结构和功能发生变异 使细胞分裂受抑制而死亡 大多数属细胞周期非特异性药 物 选择性低 毒性大 又称细胞 毒类 8 一 氮芥类 为一类含有双 氯乙基 氨基即氮 芥基的化合物 通式 CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl 载体部分
3、 烷基化部分 抗肿瘤 9 根据载体结构类型 氮芥类可分 为脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸 氮芥 杂环氮芥 甾体氮芥 10 盐酸氮芥 Chlormethine 脂肪氮芥 HCl 化学名 N 甲基 N 2 氯乙基 2 氯乙 胺盐酸盐 一 结构和命名 11 芥子气 第一次世界大战作为毒气 二 发现 结构改造 12 烷基化部分 双 氯乙胺基 抗肿瘤活性功能基 载体部分 本品的载体为甲基 体内的吸收 分布等药代动力 学性质 HCl 13 三 作用机理 本类药物在体内能形成缺e活泼 中间体或其它活泼亲电性基团 再与 生物大分子 DNA RNA或某些重要的 酶类 中含有丰富e的基团 NH2 SH OH COOH
4、 PO4 进行亲电反应 共价结合 使其丧失活性或使DNA分 子断裂 14 氮芥类的烷基化历程 SN2 15 16 交叉连结 17 缺点 只对淋巴癌有效 对造血器官毒性大 不能口服 选择性差 18 四 稳定性 盐酸氮芥水溶液不稳定 在 pH7以上分解而失活 所以注射 剂pH须保持在3 0 5 0 19 五 结构修饰 1 减少N上e云密度来降低氮芥的反应 性 达到降低毒性的作用 也降低 了抗肿瘤的作用 如 氧氮芥 P224 2 将N上的R基进行变换 用芳香环 取代原结构中的脂肪烃甲基 得到 芳香氮芥 如 苯丁酸氮芥 P225 20 溶肉瘤素 Sarcolysin 氨基酸氮芥 氮甲 甲酰溶肉瘤素 F
5、ormylmerphalan 中国 21 环磷酰胺 癌得星 Cyclophosphamide 化学名 P N N 双 氯乙基 氨基 1 氧 3 氮 2 磷杂环已烷 P 氧化物一水合 物 H2O 一 结构 22 结构特征 在氮芥的N上连有一个吸e基团 环状 磷酰胺内酯 可使N上e云密度降低 可 降低N亲核性及烷基化能力 H2O 23 二 作用 前药 在肿瘤组织中 磷酰胺酶活性高于正常 组织 所以合成了一些含磷酰胺基的前体药 物 此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具活 性的去甲氮芥 HN CH2CH2Cl 2 发挥作用 增加了选择性 降低毒性 H2O 24 三 合成 P227 结晶水 合成产物为油状物
6、 在丙酮中和 水反应生成水合物而结晶析出 25 油状物或粘稠物的处理 26 四 稳定性 本品不稳定易水解 故制成粉 针剂 临用时新鲜配制 27 噻替派 Thiotepa 膀胱癌首选药 二 乙撑亚胺类 乙撑亚胺 活性 对酸不稳定 不能 口服 肝中被代谢成替派 前药 28 三 亚硝基脲类 特点 抗瘤谱广 脂溶性大 易透过B B B 延迟性骨髓抑制作用 29 卡莫司汀 卡氮芥 Carmustine BCNU 30 异氰酸酯发挥 氨甲酰化作用 乙烯正碳离子 发挥烷化作用 31 洛莫司汀 Lomustine 司莫司汀 Semustine 尼莫司汀 Nimustine 卡莫司汀 Carmustine 32
7、 白消安 二甲磺酸丁酯 Busulfan 用于慢性粒细胞白血病 四 磺酸酯类 33 五 金属铂类配合物 顺铂 Cisplatin 结构 化学名 Z 二氨二氯铂 34 发现 1969 顺铂 顺氯铂氨 开始了金属配合 物抗肿瘤的研究 制备 原料 六氯铂酸二钾 P233 稳定性 室温 反式体 本品加热至170 转为反式 溶解度降低 颜色变化 继续加热至270 熔融 分解出铂 对光和空气不敏感 室温下可长期贮存 稳定性 水溶液 水溶液不稳定 水解转化为 反式 生成水合物 低聚物 35 制剂 含有甘露醇和NaCl的冷冻干燥粉针剂 临床作用 治疗睾丸癌 卵巢瘤一线药物 研究方向 寻找高效低毒药物 研究构效
8、关系 探索铂配合物分子水平抗癌作用机制 卡铂 奥沙利铂 P234 36 铂类配合物的构效关系 P234 平面正方形或八面体构型 配位体须适当的水解率 烷基铂胺或环烷基铂胺取代 37 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 作用 抑制DNA合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 抑制肿 瘤细胞生存与复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡 抗代谢药物 vs 烷化剂 抗代谢药物抗瘤 谱较烷化剂窄 交叉耐药性相对少 38 抗代谢药物简介 嘧啶拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 临床应用 治疗白血病 绒毛上皮瘤及实体瘤 抗代谢物的结构特点 与代谢物很相似 是将代谢物结构作细
9、微的改变而得 Ex 利用生物e等排原理 以F 或CH3代替H S CH2代替O NH2 SH代 替OH等 39 一 嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶 Fluorouracil 一 结构 化学名 5 氟 2 4 1H 3H 嘧啶二酮 1 5 6 4 3 2 40 结构特点 尿嘧啶衍生物 电子等排概念 尿嘧啶 U 氟尿嘧啶 5 FU 41 二 合成 合成路线 P237 42 三 作用机理 dUMP 脱氧尿苷酸 U 尿嘧啶 43 44 5 氟脱氧尿苷酸5 氟尿嘧啶 45 C F键稳定 氟不能脱去形成CH3 46 四 应用 抗瘤谱 较广 治疗实体瘤首选药 不良反应 严重的消化道反应和骨髓抑制 五 结构改造 P23
10、8 1 3位N上取代 成为Fluorouracil的前 药 如 替加氟 Tegafur 在体内转为5 FU 毒性低 47 盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride 抑制DNA多聚酶 易脱氨基失活 HCl 48 作用机理 在体内转化为活性的三 磷酸阿糖胞苷 磷酸阿糖胞苷通过抑 制DNA多聚酶及少量掺入DNA 阻止 DNA合成 抑制细胞生长 应用 急性粒细胞白血病 49 二 嘌呤拮抗剂 主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 腺嘌呤 A 鸟嘌呤 G 6 巯基嘌呤 6 MP 次黄嘌呤 hypoxanthine 50 一 结构 化学名 6 嘌呤硫醇一水合物 巯嘌呤 6 巯基嘌呤 Merc
11、aptopurine 6 MP H2O 51 次黄嘌呤核苷酸 肌苷酸 IMP 一 作用机理 52 IMP AMP GMP 次黄嘌呤核苷酸 肌苷酸 腺嘌呤核苷酸 鸟苷酸 53 6 巯基嘌呤核苷酸6 巯基嘌呤 巯嘌呤 54 AMP GMP 6 巯基嘌呤 核苷酸 55 磺巯嘌呤钠 溶癌呤 Sulfomercaprine Sodium 中国 三 应用 各种急性白血病 四 结构改造 56 磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物 均易分成巯嘌呤 6 MP 肿瘤组织pH低 巯基化合物含量高 57 三 叶酸拮抗剂 叶酸在体内先还原为四氢叶酸 作为辅酶参与核酸生物合成 叶酸缺乏 白细胞减少 因此叶酸拮抗剂可用于 缓解急
12、性白血病 58 2 氨基 4 羟 基 6 甲基喋呤 对氨基 苯甲酸 谷氨酸 蝶呤酸 叶酸叶酸 59 氨蝶呤 白血宁 Aminopterin 叶酸中蝶啶基中 OH被 NH2取代后的叶酸衍生物 叶酸 60 甲氨蝶呤 Methotrexate MTX 叶酸的拮抗剂 与二氢叶酸还原酶亲和 力比二氢叶酸强1000倍 可阻断二氢叶酸 转变为四氢叶酸 61 二氢叶酸 还原酶 甲氨蝶呤 二 氢叶酸还 原酶抑制剂 叶酸 62 稳定性 在强酸性水溶液中不稳定 酰胺基水解 生成谷氨酸及蝶呤酸 而失活 应用 急性白血病 63 抗代谢药物 改变代谢底物 Parametabolite 的结构得 到抗代谢物 Antimetabolite 竞争性地抑制靶酶的正常功能 掺入DNA或RNA中 形成伪生物大分子 导致致死合成 Lethal Synthesis 64 小 结 掌握抗肿瘤药的类别 掌握盐酸氮 芥 环磷酰胺 氟尿嘧啶 巯嘌呤 的结构 化学名称 理化性质及 作用机理 熟悉卡莫司汀 白消安 顺铂 盐 酸阿糖胞苷 甲氨蝶呤的结构 性 质 65
