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1、 根据世界卫生组织的定义 如果一对夫妻住在一 起有正常性生活 没有采取避孕措施 一年以上 未怀孕就可以诊断是不育 对于有规律性生活 生育期年龄的夫妇来说 每月有25 的机会怀孕 这意味着大约有90 想要孩子的夫妇会在一年 之内怀上孕 经过至少一年的努力 仍然不能怀 孕的夫妇则有可能存在生育障碍 需要求助于医 生 不育症治疗的干预时机 育龄妇女在一年內的怀孕率 年龄对生育的影响 排卵障碍因素 25 30 盆腔因素 30 40 免疫因素 10 20 男性因素 30 40 不明原因 10 20 生殖道或器官发育异常因素 0 1 0 7 不孕原因 内分泌疾病的治疗 不孕症的治疗 治疗目的不同 在概念上
2、又分为 超排卵 一般诱发排卵 促排卵的目的 l以药物的手段在可控制的范围内诱发多个 卵泡的发育和成熟 治疗的对象可以有正常 的排卵功能 一般用于ART 超排卵 Superovulation IVF中COH过程 B超监测图像 11月19日HCG日B超下子宫内膜图像 l在有排卵障碍的情况下采用药物和手 术的方法诱导排卵的发生 一般以诱导 单个卵泡或少数卵泡的发育为目的 用于内分泌调节和排卵障碍 诱发排卵 Induced Ovuiation 分 类 按WHO分类 型 FSH 升高 提示卵巢功能衰竭 型 有内源性雌激素产生 FSH及PRL水平正常 型 无内源性雌激素产生 FSH水平正常或低下 PRL正
3、常 无下丘脑 垂体器质性病变的证据 約97 的無排卵患者為WHO分類的第II類 其餘的無排卵患者則為第I類 這兩類患者最可能從促性腺激素治療中獲益 高泌乳素血症性无排卵 垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症 第一代 克罗米芬 第二代 HMG 第三代 FSH 第四代 重组药物 FSH LH 芳香酶抑制剂 来曲唑 一代产品是另一代产品不足的补充 没有谁比谁好的问题 对于个体病人来说 哪一种能使其怀孕而又花钱最少 这个药品对她来说就是最好的 促排卵药物的发展历史 果纳芬 基因重组 促卵泡素 普丽康 基因重组 促卵泡素 丽申宝 尿源性卵泡刺激素 HMG 人类绝经期促性腺激素 福特蒙 尿源性卵泡刺激素 临床上常
4、用的卵泡刺激素 理想的 1 简单 方便 安全 经济 2 高质量的卵子 3 较好的内膜容受性 4 较高的单胚胎植入率 5 避免或减少并发症 理想的促排卵方案 低促性腺素性性腺功能低落患者 这类患者表现为闭经 而且用孕激素撤退没有月 经来潮 因为垂体分泌FSH和LH很低 所以诱发排卵需要 给予患者这两种激素 FSH LH E 促性腺激素 HMG FSH75u LH75u 以2支 d作为起始剂量 以5天为一个有效使用 时间 逐渐加量 加强B超及血清雌二醇的监测 黄体期要注意给予黄体支持 防止黄体不足 治疗6个治疗周期的累积妊娠率可高达89 低促性腺素性性腺功能低落患者 多胎妊娠率相对较高 报道可高达
5、30 重度卵巢过度刺激综合征 OHSs 的发生率约为4 流产率高于自然妊娠 为10 一28 低促性腺素性性腺功能低落患者 是指40岁以前卵泡已经耗竭 FSH升高 不能用促排卵治疗 如果患者要求生育 则必须 借卵 即 接受赠卵 卫生部2002年颁布的 人类辅助生殖技术规范 和 人 类辅助生殖技术管理办法 中 已对捐赠卵子的来源和接 受捐赠患者的条件 都做了明文规定 卵巢早衰POF 高促性腺激素性 性腺功能低下 WHOlll型 是妇科内分泌临床中最常见的疾病 占生育期妇女的5 10 无排卵不孕患者30 60 济南烟台市育龄妇女患病率分别为6 46 和7 2 济南市汉族PCOS患者主要分布在35岁一
6、下群体 我国尚缺乏全国性 大样本 多中心研究 多囊卵巢综合征PCOS WHOll型 多囊卵巢是病吗 PCO PCOs PCOS患者是特殊人群 除无排卵外 常存在糖 脂代谢紊乱 胰岛素抵抗 高雄激素血症和肥 胖等 相当于促排卵治疗调整生活方式可能更为重要 减轻原来体重的5 或更多 就能改变月经 有利 于排卵 则可阻止PCOs向远期的代谢综合征发展 多囊卵巢综合征PCOS WHOll型 1 促排卵治疗不是PCOS的唯一治疗方法 2 应采用个体化的方案 3 促排卵需要用联合药物 4 CC 来曲唑 5 HMG FSH 多囊卵巢综合征PCOS WHOll型 CC被广泛用于治疗无排卵性不孕症 持别是 PC
7、OS的妇女 CC在多数情况下诱导单个卵泡发育 OHSS发生 率低 多胎妊娠率低 价廉 安全 有效 仍是应用最广泛的促排卵药 物之一 克罗米酚促排卵 克罗米酚通过阻断E2的负反馈效应 刺激垂体 促性腺激素的分泌 从而引起卵泡优势化和雌激 素的产生 引发月经中期LH峰 因此 用CC治 疗可以不必用HCG诱发排卵 除非有大卵泡发 育但是不破裂 Agarwal and Buyalos 1995 抗雌作用 具有与雌二醇相似的结构 可以竞 争占领雌激素受体 克罗米酚促排卵 CC从自然月经周期或者孕激素撤退月经周期的第 2 3 4 或 5 天开始用5天 有研究报道从哪一天 开始用没有差别 Wu and Wi
8、nkel 1989 推荐起始剂量为50 mg d 约50 是用这个剂 量获得妊娠的 Gysler et al 1982 如果未有 正常排卵 可在下个周期增加剂量至100mg d 最大可到150mg d 克罗米酚促排卵 10 15 在停药后11 15天排卵 80 排卵发生在停药后5 10天 克罗米酚诱发排卵率为70 90 虽然妊娠率较 低 30 40 Messinis 2002 但在适宜的患者 没有其他因素 中经过6个周期妊娠率会高达 60 Messinis and Milingos 1997 10个 周期后会达97 Hammond et al 1983 如排除其他不孕因素 6月未妊娠 提示预后
9、不良 克罗米酚促排卵 CC抵抗 6周期无排卵 用量 150mg 5天无排卵 CC失败 有排卵未妊娠 时间 6个月 排除其他不孕原因 克罗米酚促排卵 延长用药天数及联合用药 治疗高胰岛素血症应用地塞米松遏制高雄激素血 症 应用GnRHa抑制内源性高LH血症 促性腺激素的应用 卵巢激光打孔代替楔切 许多对策可用于CC抵抗 在中枢 LE通过抑制芳香酶的活性 阻碍雄激素 向雌激素的转化 降低机体内雌激素水平 从而 解除雌激素对下丘脑和 或 垂体的负反馈作用 促性腺激素分泌增加 促进卵泡的发育和排卵 外周 卵巢内雄激素暂时性的增多 从而增加卵巢 内卵泡对FSH 的敏感性 第三代制剂 letrozole
10、已被用于CC抵抗或CC 治疗中内膜厚度偏薄的无排卵性PCOS患者的治 疗 芳香化酶抑制剂 来曲唑 促排卵的两种剂量2 5 mg d和5 mg d 从月经 周期的3 7 d 的研究发现子宫内膜厚度无差异性 而5 mg d剂量可获得更多优势卵泡 有更高的成 功率 CC100 mg d d 5 9 与LE 7 5 mg d d 3 7 两者有相似妊娠率 但是CC 组流产率显著升高 Al fozan H Al Khadouri M Tan SL et al A randomized trialof letrozole versus clomiphene citrate in women undergo
11、ingsuperovulation Fertil Steril 2004 82 6 1 561 3 芳香化酶抑制剂 来曲唑 不良反应多为轻度或中度 以恶心 2 9 头疼 0 7 骨痛 4 10 潮热 0 9 和体重增加 2 8 为主要表现 其他 少见的还有便秘 腹泻 瘙痒 皮疹 关节痛 胸痛 腹痛 疲倦 失眠 血栓形成阴道流血等 芳香化酶抑制剂 来曲唑 该药有潜在的 动物 致畸作用 但是到目前为 止 尚无 致人类胚胎及胎儿畸形的报道 在用 这种药物之前 必须排除早孕 尚需大样本的前 瞻性研究来调查芳香化酶抑制剂在促排卵中的有 效性 对子宫内膜的生长发育 性激素水平 胚胎着床期 各种分子的表达
12、具体的治疗方案 剂量 作用 效果以及妊娠后期的影响等仍需要进一步的探索 芳香化酶抑制剂 来曲唑 人促性腺激素 gonadotrophins Gn 是治疗 PCOS的二线药物 即用于CC抵抗或失败的患者 或与CC联合应用 OHSS发生却远高于CC 多胎 人促性腺激素 阈值和阈值窗 阈值 卵泡对FSH最低的剂量要求 剂量达阈值以上10 30 可引起卵泡的正常发 育 代表了卵泡对FSH的敏感性 阈值窗 FSH持续在阈值以上的时间 阈值是决定卵泡是否对治疗发生反应的FSH水平或剂量 阈值窗持续的时间决定了优势卵泡的数量 递增方案 WHO I类 类 起始剂量75u 递减方案 模拟体内自发排卵周期的血Fs
13、H分泌模式 小剂量递增方案 起始剂量37 5 75u 小剂量增量 月经第3 5天开始用药 用药5 7天后调整剂量 优势卵泡直径达到15 18cm时 给予HcG诱发排卵 目的是要成功获得单卵泡发育而不是许多大卵泡的发育 人促性腺激素临床应用 低剂量FSH递增方案 序贯性应用CC及外源性促性腺激素适用于Cc抵抗及原因 不明的不孕症患者 采用标准的CC治疗 在CC治疗的最后l天或次日给予低剂量外源 性促性腺激素 75 U 天 然后监测卵泡发育 5促性腺激素释放激素 GnRH 激动剂的联合治疗 可预先采用长效GnRH激动剂抑制内源性LH水平 然后应用外源 性促性腺激素 综合应用方案 日期10 0810
14、 14 10 17 10 19 10 2010 2311 0711 27 周期 Gn 天数28 11 13 14 右卵泡 cm 0 4 2个 0 3 3个 1 0 1个 0 8 2个 0 7 3个 0 5 2个 0 4 5个 1 4 1个 1 1 1个 1 0 1个 1 75 1个 1 6 1个 1 4 1个 1 85 1个 1 7 4个 无 左卵泡 cm 0 3 2个 0 2 4个 0 1 2个 1 0 1个 1 4 1个1 5 1个1 9 1个 内膜厚度 类型 cm 0 85 A 0 45 A 0 7 A 1 0 A 1 0 A1 0 A 尿LH510 备注 血HCG 483 2IU L
15、可见胎 芽胎心 医嘱 来曲唑5mg 5d 补佳乐 HMG IU 75 2d112 5 3d 112 5 3d150 3d HCG 8000IU 备注 21日 23日同房 盆腔积液 4 4cm 患者张 PCOS 25岁 来曲唑促排 日期10 2511 0311 05 11 0711 22 周期 Gn 天数 2 11 1315 右卵泡 cm 0 3 3个 0 2 6个 0 1 6个 0 5 1个 0 4 1个 0 3 2个 0 2 5个 无大卵泡无大卵泡 左卵泡 cm 0 4 2个 0 3 4个 0 2 6个 0 1 4个 2 0 1个 1 45 1个 1 3 1个 2 3 1个 2 1 1个 2
16、 1 1个 无大卵泡 内膜厚度 类型 cm 0 75 B0 8 A 0 95 A 1 0 A 尿LH 备注5血HCG 429 6IU L 医嘱 来曲唑 mg 5mg 5d CC HMG IU 75 4d 75 1d HCG IU 8000 医嘱备注 11月4日 同房 11月6 7日 同房 患者26岁 PCOS 来曲唑促排 排卵监测是判断不孕症治疗效果的重要监测指标 排卵试纸 LH 试纸 生殖激素测定 阴道B 超 排卵检测的方法 雌二醇 血液中的E2 主要来自优势卵泡 在卵泡发 育进入活跃期后上升 并成倍递增 排卵前24 36 小时达峰值 提示卵泡发育成熟 排卵后快速下降 约为峰值的50 当E2 7320pg mL 发生OHSS 风险高 建议停 用Gn 观察 生殖激素测定 排卵前由于雌激素的正反馈作用 在E2 峰后形成 LH 峰 40 200 U L 峰顶一般在排卵前10 24 小时 平均约16 小时 尿LH 峰与血LH 峰有很好的相关性 较血LH 峰晚 6 7 小时 测得的曲线为陡峭的高峰 24小时内出现排卵 生殖激素测定 LH 孕激素卵泡期水平非常低 排卵后卵巢黄体形成 在排卵后1
