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1、第十五章 药物动力学在临床药学中的应用 本章内容可参考 临床药物动力学 相关专著 临床药学 n临床药学是研究药物治疗的合理性的有效性的 药学学科 n开展临床药学的实际意义 就是确保病人用药 安全有效 提高医疗水平 使医院药学与临床 密切结合 达到合理用药的目的 临床药学发展背景 n近年来 药药学界处处于 知识识爆炸 的局面 使不少临临床医生 自叹叹不及电脑电脑 的信息储储存与输输出能力 n据统计统计 1951 1976年这这25年间间 国外正式上市的原料药药 有3400种之多 仅仅1961 1973年就研制了1017种新药药 在我 国 经经常流通于市场场的药药物制剂剂大约为约为 2万种 n一般
2、说说 多数医生只熟悉本科用药药 然而 从世界上已上 市的原料药药来看 仅仅抗微生物感染的药药物就有512种 心 血管药药有80余种之多 事实实上 一种疾病往往需要多种药药 物联联合使用才能奏效 而患者又常常同时时患有几种疾病 一个医生只熟悉本科药药物是不能适应临应临 床治疗疗需要的 临床药学的发展 以美国为例 n临临床药药学起源于美国 当时时由于药药物的不良反 应应及药药源性的损损害给许给许 多患者带带来了痛苦和沉 重的负负担 20世纪纪50 60年代 美国首先建立 了临临床药药学这这一新兴兴学科 n1957年开始实实行Pharm D 药药学博士 专业专业 教育课课程 n1967年提出 临临床
3、药药学专业专业 学员员需在临临床实习实习 n1997年7月l4日美国药药学教育委员员会决定 2000 年6月1日起全面实实施Pharm D 专业专业 教育 我国临床药学的发展 n1987年 国家卫卫生部批准了12家重点医院作为为 全国临临床药药学试试点单单位 n1991年 国家卫卫生部首次规规定了三级级医院必须须 开展临临床药药学工作 并作为为医院考核指标标之一 n2006年 卫卫生部临临床药师药师 在职职培训训与考核标标准 试试行 出台 在全国指定了19家医院作为临为临 床 药师药师 培训训基地并提出了培训训模式 n2007年卫卫生部明确指出 将42家医院作为试为试 点 开展药师药师 制的试
4、试点工作 临临床药师药师 数量原则则 上三级级医院不少于5名 二级级医院不少于3名 临床药师 n临床药学主要以培养临床药师为目的 n临床药师以其药学知识与医师一起为患者提供和设 计最安全 最合理的用药方案 即帮助医生合理用 药 n在美国一些大的医疗中心 普遍设有临床药学服务 机构 一名或几名医师必须配一名临床药师共同工 作 医疗机构若无临床药师的加入就不允许开业 临床药学教育 n从20世纪纪80年代初期开始 我国已陆续陆续 开展了多种形式的 临临床药师药师 教育 在学历历教育方面 原华华西医科大学药药学院 和大连连医学院 现现在的大连连医科大学 分别试办别试办 了5年制 本科临临床药药学专业专
5、业 尽管有些工作未能延续续 但为为后来临临 床药药学专业课专业课 程设设置和临临床药师药师 的培养提供了探索性的 经验经验 n目前国内已初步建立了学历历教育与在职药师继续职药师继续 教育双轨轨 并行的教育及培养模式 第一节 给药方案设计 l其主要内容包括 用药品种 给药途径 给药剂量 给药间隔 疗 程及不良反应的防范等 l其基本要求 使血药浓度保持在治疗窗之内 特别对于治疗指数窄 个体差异大的药物 极 易引起中毒 合理的治疗方案尤其重要 有时候 需要针对患者制定给药方案 即个体化用药 二 临床最佳给药方案 l需要个体化给药的药物 治疗指数窄 如地高辛 在治疗剂量即表现为 非线性药物动力学药物
6、如苯妥英钠 等 l给药方案个体化 即临床最佳给药方案 是根据患者具体病情设计 达到安全 有效 经济 及产生最佳疗效又不 引起不良反应 l并非所有药物都需要给药方案个体化 如青霉素 头孢等药物 安全范围宽 三 制定给药方案步骤 v将设计的方案应用于病人 观察疗效和反应 进行 剂量调整 最终获得最佳给药方案 v根据治疗目的和药物的性质 选择最佳给药途经 和剂型 v根据药药物治疗疗指数和半衰期 确定最佳给药间给药间 隔 v根据有效血药浓药浓 度范围围 计计算最适给药剂给药剂 量 负负 荷剂剂量X0 和维维持剂剂量X0 第二节 临床给药方案设计的方法 一 根据半衰期确定给药方案 v药物的半衰期在临床给
7、药方案的设计中具有重 要的指导意义 单剂量给药时 通过4 5个半衰期 药物在体内基本消除完 重复给药时 通过4 5个 半衰期可达稳态 v所以可根据半衰期来制定给药方案 特别是给 药间隔 药物半衰期的长短 v超快速处置类药物 8h 给药间隔 t1 2 1 中速处置类药物 4 8h 给药方案 首剂量 X0 2X0 2 快速处置类药物 治疗窗宽 如青霉素 1 10U ml 可适当加大给药剂量 延长给药间隔 但必须 保证给药间隔末期的血药浓度仍能保持有效血药浓 度水平 治疗窗窄 采用静脉滴注方法 如利多卡因 2 5ug ml 半衰期短 给药间隔相应缩短 3 慢速处置类药物 如按半衰期给药 则血药浓度波
8、动较大 给药间隔小于半衰期 多次分量给药 以减小血药 波动 总之 该方法中给药间隔根据半衰期长短制定 同时考虑病人的方便和依从性 生物半衰期的变动 n对于每一种具体药物来说 半衰期不是绝对不变的 下列 情况下会变动 1 剂量效应 剂量增大 引起非线性药物动力学 2 尿液pH 如尿液pH为为5 3时时 伪伪麻黄碱t1 2为为5h pH为为8 时时 伪伪麻黄碱t1 2为为13h 3 个体差异 遗传因素 服药方法 饮水量 食物 机体活 动 烟酒嗜好 等 4 年龄 老年人 新生儿 5 药物相互作用 丙磺舒阻碍青霉素从肾小管的分泌 6 生理与疾病因素 妊娠妇女 肝肾功能不好 所以 根据半衰期来设计给药方
9、案 应注意半衰期可能 发生变化 二 根据平均稳态血药浓度制定给药方案 根据以下公式 当给药间隔和给药剂量改变时 只要保持给药速度FX0 的比值不变 则 不会改变 但给药后的 和 会随 着X0和 的变化而改变 单室模型 根据以下公式 二室模型 例 某药F为0 9 t1 2为1h V为0 26L kg 求 1 若患者每6h给药一次 剂量为7 5mg kg 求平均稳态血药浓 度 2 若保持平均稳态血药浓度4 5ug ml 每6小时给药一次 求给 药剂量X0 3 若给药剂量X0为500mg 体重为70kg的患者 要维持平均稳 态血药浓度4ug ml 求给药周期 三 根据Cmaxss和Cminss制定给
10、药方案 1 药物治疗指数 TI l是指无不良反应的最大血药浓度和有效最小浓度之比 l通常将MTC定为Cmaxss MEC定为Cminss l MTC和MEC之间的血药浓度范围也称为治疗窗 n对于治疗指数较大 血药浓度允许有较 大波动的药物 可按稳态最大血药浓度 和最小血药浓度等来设计给药方案 2 多剂量静脉注射给药方案的设计 l 所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔 l如果药物的治疗指数为2 则给药间隔不应超过半衰期 l所以 对于半衰期短 治疗指数窄的药物 多采用静滴给药 l求X0 所以可根据药物的治疗指数和半衰期计算给药间隔 3 多剂量血管外给药方案的设计 p228 10 56式 p
11、229 10 59式 两式相除得 所以 如已知稳态达峰时间与k 即可求得使血药浓 度维持在Cmaxss和Cminss之间所必须的给药时间间隔 4 静脉滴注给药方案设计 对于半衰期短 治疗指数窄的药物 常采用 静滴给药 较单次静脉注射应用更广 1 恒速静脉滴注 根据所希望的稳态血药浓度可求出滴注速度k0 一室 二室 2 静脉注射与静脉滴注同时进行 首剂量 滴注速度 从而可求出首剂量X0 滴注速度k0 血药浓药浓 度时间时间 关系为为 3 先静脉注射后静脉滴注 血药浓药浓 度时间时间 关系为为 4 间歇性静脉滴注 滴注停止一段时间时间 停止一段时间时间 又滴注 一段时间时间 其中 T为为滴注时间时
12、间 为给药间为给药间 隔 四 非线性药物动力学给药方案的设计 l具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态 时 给药速率等于药物消除的速度 给药速率 达稳态时药物消除速度 静脉滴注给药 多剂量静脉注射给药 多剂量血管外给药 例题 一位体重80kg的男性癫痫患者 每日给予苯 妥英钠300mg治疗 稳态血药浓度8mg L 癫痫症 状不能控制 当剂量增加到每日350mg 稳态血 药浓度20mg L 此时出现了中枢神经系统副作用 计算 1 计算该患者的Vm和Km 2 如如欲达到稳态浓度15mg L 应如何调整剂量 第三节 治疗药物监测与个体化给药 n药物的药理效应与血药浓度的相关性 较之 与药物
13、剂量的相关性要好 n或者说 血药浓度更能直接反映药物的药理 效应 一 影响血药浓度的因素 n剂型因素 n生物因素 二 治疗药物监测 TDM n是以药物动力学理论为指导 利用现代分析技术和电子计 算机 测定患者血液或者其他体液中药物浓度 用于药物 治疗的指导与评价 n是最近二十多年来在治疗医学领域内崛起的一门新的边缘 学科 l 目的是实现给药方案的个体化 提高疗效 减少不良反 应 l 将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平 一 分析技术 n常用的分析方法有 光谱法 紫外 荧光 色谱法 HPLC HPLC MS等 免疫分析 分析蛋白质类 n 由于药物在体内的含量甚微 现代分析技术的发 展是
14、开展TDM的先决条件 l 目前TDM快速测定仪常采用免疫分析法 l 血药浓度分析技术和临床药理学是TDM的两个重 要组成部分 二 需进行治疗药物监测 TDM的临床指征 临床上并不是所有药物都需要进行检测 一般下列 情况需要 l治疗指数窄 毒性强的药物 如强心甙类 地高辛治疗浓度1 2ng ml 中毒浓度 2 4ng ml 奎尼丁治疗浓度3 6ug ml 中毒浓度10ug ml 氨基糖苷类 l个体间血药浓度差异大的药物 如三环类抗抑郁药 l在治疗剂量范围内 有非线性药物动力学特征 如苯妥英钠治疗癫痫 血药浓度范围5 20ug ml 20 30ug ml出现眼球震颤 30 40ug ml出现运动失
15、调 10 18ug ml已有非线性动力学特征 生物利用度增加10 Css增加60 l肝肾功能损害的病人 如氨基糖苷类具有肾毒性 同时主要经肾排泄 l长期用药的病人 依从性不好 医疗差错或事故鉴定的依据 l治疗作用与毒性反应难以区分 普鲁卡因胺治疗心律失常时 过量也会引起心律失常 苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别 如 某癫痫患者 连续服用苯妥英钠 仍不能控制癫痫症状 经 测定 其血药浓度达到40ug ml 而其有效浓度范围为5 20ug ml 所以 其已经中毒 l合并用药 药物间可能发生相互作用 治疗药物监测的举例 n如 抗心律失常药普鲁卡因胺有效药物浓度为 4 10ug ml 12ug
16、 ml时毒性作用明显增加 16ug ml时可能致死 60年代以前采用固定剂量 每天2 3g 一天3 4次 常产生不良反应或中毒 70年代后开展TDM以来 实现给药方案个体化 四 治疗药物监测在个体化给药中的作用 1 TDM帮助制定给药方案 TDM的核心是个体化给药 即初期的试用给药方 案和以后的调整给药方案 2 TDM帮助调整给药剂量 通过TDM测定血药浓度 调整剂量 真正做到 给药方案个体化 给某一患者制订合理的给药方案时 需要在不同 时间抽血样 绘制C t曲线 获得药动学参数 但这 是不可行的 1 Rischel一点法 多次给药当血药浓度达稳态时 采血测定血药浓度 若 此浓度与目标浓度相差较大 可根据下式对原有的给药方案 进行调整 P250 10 59式 按照调整剂量多次给药后 经过5 6个半衰期 又达到 稳态 再测定浓度 再进行调整 如此反复 最后达到较 为理想的血药浓度 使用Rischel一点法 应注意 1 前提条件是血药浓度与剂量成线性关系 2 采血必须是血药浓度达稳态后 通常在下一次给药 前采血 即偏谷浓度 2 重复一点法 n给予第一个试验剂量 在消除相的某一个时间点t1取
