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1、第十六章 睡眠障碍的药物治疗 1 第一节 概 述 一 生理性睡眠 药物性睡眠 催眠是指使机体发生近似生理性睡眠 用于催眠的药物称 为催眠药 药物引起的睡眠成为药物性睡眠 不同的药物 对睡眠时相的影响不同 2 睡 眠 结 构 正常睡眠周期分5个时期两个时相 非快动眼睡眠 NREMS 或称慢波睡眠SWS 快动眼睡眠 REMS 或称快波睡眠 以NREM睡眠开始 通常整个晚上3 5个循环每个周期大约90 110 分钟 慢波睡眠SWS脑电波大而且慢 睡眠宁静 血压 呼吸频率和基 础代谢率下降30 快速眼动睡眠 REMS 历时5 30分 易发生梦境 梦惊 梦游 一夜间NREMS REMS两阶段反复交替进行
2、 3 睡眠结构的重要性 睡眠的生理作用与稳定 完整的睡眠结构有 关 因此任何形式的睡眠障碍 只要影响睡 眠结构 均可能影响机体的生理功能 临床最常见的睡眠障碍是各种形式的失眠 入睡障碍 觉醒次数增加 早醒 浅睡眠等 均对睡眠结构稳定性与完整性产生影响 4 失 眠 定义 严格意义上说是指入睡或维持睡眠困难 临床通常指 患者对睡眠时间或质量不满意 并且影响白天社会功能的 一种主观体验 5 失 眠 的 特 征 入睡困难 频繁觉醒 最为常见 夜间易醒并且再次入睡困难 睡眠时间缩短 次日早醒 不能恢复体力的睡眠 睡眠质量不好 6 失眠的发病率 中国 45 4 曼彻斯特 32 安卡拉 32 9 长崎8 3
3、 雅典 21 7 巴黎29 3 班加罗尔 20 2 圣地亚哥 39 5 柏林 29 0 西雅图 23 3 格罗宁根 34 0 所有城市 26 8 伊巴丹 14 5 美因兹 32 7 非 药 物 治 疗 的 方 法 1 1 改善生活习惯 改善生活习惯 保持规律的作息时间保持规律的作息时间 1 1 营造安静的就寝环境营造安静的就寝环境 1 1 避免床上看电视避免床上看电视 1 1 限制傍晚以后使用尼古丁限制傍晚以后使用尼古丁 咖啡因和酒咖啡因和酒1 2 1 2 适当的锻炼适当的锻炼 但不要在就寝前锻炼但不要在就寝前锻炼1 2 1 2 避免打瞌睡避免打瞌睡1 2 1 2 如果饥饿的话如果饥饿的话 就
4、寝前可以少吃一些东西就寝前可以少吃一些东西 1 1 8 2 消除可能存在的基础原因 疾病 疼痛 工作压力 生活冲突 3 解决患者心理障碍 现在认为在需要治疗的失眠患者中80 是有焦虑引 起的 9 失眠的药物治疗 理想的催眠药物应该具备下列条件 迅速诱导入睡 对睡眠结构没有影响 第二天无药物残留作用 不影响记忆功能 包括没有遗忘症状 对呼吸没有抑制作用 长期使用无药物依赖性或药物戒断症状 与酒精和其他药物无相互作用 10 失眠的药物治疗 经过百年的发展 催眠药正朝着这一目 标不断前进 早期的催眠药有巴比妥类 水 合氯醛 20世纪60年代出现了苯二氮卓类 因其在安全性和疗效方面的优势 逐渐取代 了
5、前两者 成为治疗失眠的一线药物 但苯 二氮卓类的依赖成瘾一直为世人所关注 为 此 唑吡坦 佐匹克隆 扎来普隆等新一代 镇静催眠药不断涌现 下面将逐一介绍各类 药物 11 第二节 常用催眠药 1 苯二氮卓类 地西泮 氟西泮 氟胺西泮 氯氮卓 硝西泮 奥沙西泮 三唑仑 2 巴比妥类 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠 3 其它 水合氯醛 甲丙氨酯 12 一 苯二氮卓类 Benzodiazepines BDZ 是1960年以后相继问世的 一类具有镇静 催眠及抗焦虑等作用的药物 也是 目前临床最常用的催眠药 苯二氮卓类根据各个药 物 及其活性代谢物 的消除半衰期的长短可分为 三类 临床应用的药
6、物主要有 长效类如地西泮 diazepam 中效类如硝西泮 nitrazepam 艾司唑仑 estazolam 舒乐安定 短效类如三唑仑 triazolam 等 13 BDZ类药物的作用 抑制中枢神经系统 对各级中枢神经系统的 活动均有影响 但与巴比妥类药物和全麻药相比 BDZ类药 物有很高的选择性 不易产生麻醉作用 14 BDZ类药物的作用机理 中枢抑制性神经递质经递质 氨基丁酸 GABA 与镇镇静 催眠 抗惊厥 情绪稳绪稳 定有关 作用机理 GABA神经经元释释放GABA 激动动其GABA a受体 使得BDZ类药物与GABA a受体结合而使氯通道开放的 频率增加 并不直接使氯通道开放 Cl
7、 顺浓度差跨 细胞膜内流 使得突触后的神经元电位下降 细胞膜超 极化 细胞膜兴奋性降低 15 地西泮Diazepam 药理作用与临床应用 1 抗焦虑镇静催眠 焦虑是多种精神失常 的常见症状 患者多有恐惧 紧张 忧虑 失眠并伴有心悸 出汗 震颤等症状 Diazepam抗焦虑作用的选择性较高 小剂 量即可明显改善上述症状 并对各种原因引 起的焦虑均有显著疗效 随着剂量增大 可 有镇静及催眠作用 能明显缩短入睡时间 显著延长睡眠持续时间 减少觉醒次数 16 地西泮Diazepam 作为镇静催眠药有以下优点 治疗指数高 对呼吸影响小 安全范围较大 对快动眼睡眠的影响较小 停药后出现REMS 反跳性延长
8、比巴比妥类轻 但可明显缩短或取消 NREMS第4相 因此可减少发生于此时期的夜惊 或夜游症 对肝药酶几乎没有诱导作用 不影响其他药物的 代谢 依赖性 戒断症状较轻 嗜睡 运动失调等一般副作用较轻 基于这些优 点 目前此类药物已取代了巴比妥类药物成为临 床最常用的镇静催眠药 17 地西泮Diazepam 2 抗惊厥 抗癫痫 目前认为diazepam的抗惊 厥 抗癫痫作用与促进中枢抑制性递质GABA 的突触传递功能有关 临床上可用于辅助治疗 破伤风 子痫 小儿高热惊厥及药物中毒性惊 厥 Diazepam对癫痫大发作能迅速缓解症状 对癫痫持续状态疗效显著 静脉注射diazepam 是临床治疗癫痫持续
9、状态的首选药物 18 地西泮Diazepam 3 中枢性肌肉松驰 Diazepam有较强的肌肉松驰作 用 可缓解动物的去大脑僵直 也可缓解人类大脑损 伤所致的肌肉僵直 发挥肌肉松驰作用时一般不影响 正常活动 在小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对 神经元的易化作用 较大剂量时增强脊髓神经元的突 触前抑制 抑制多突触反射 引起肌肉松驰 临床上 可用于脑血管意外 脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强 直 缓解局部关节病变 腰肌劳损及内窥镜检查所致 的肌肉痉挛 以及加强全麻药的肌松作用 19 地西泮Diazepam 4 其他 记忆缺失 较大剂量可致短暂记忆缺失 呼吸功能 一般剂量对正常人呼吸功能无影响 较 大
10、剂量可轻度抑制肺泡换气功能 有时可致呼吸性酸 中毒 对慢性阻塞性肺部疾病患者 上述作用可加剧 心血管作用 小剂量作用轻微 较大剂量可降低血 压 减慢心率 麻醉前给药 以减少麻醉药用量 增强麻醉药的安 全性 减少不良反应 疗效优于吗啡及氯丙嗪 临床 上常作心脏电击复律或内窥镜检查前用药 20 地西泮Diazepam 体内过程 Diazepam口服后吸收迅速而完全 经0 5 1 5h达峰浓度 肌肉注射 吸收缓慢而不规 则 临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药 Diazepam脂溶性高 反复用药易在脂肪组织滞留 产 生蓄积 易透过血脑屏障和胎盘屏障 与血浆蛋白结 合率高达97 99 以上 Diazep
11、am在肝脏代谢 主要 活性代谢物为去甲西泮 消除t1 2与年龄有关 20岁时 约为20h 60岁时约为90h 21 地西泮Diazepam 药物相互作用 Diazepam与其他中枢抑制药 乙醇合用时 中枢抑 制作用增强 加重嗜睡 昏睡 呼吸抑制 昏迷 严 重者可致死 如临床需合用时宜降低剂量 并密切监 护病人 肝药酶诱导剂利福平 卡马西平 苯妥英钠或苯巴比 妥等药物可显著加快diazepam的代谢 增加清除率 t1 2缩短 应用肝药酶抑制剂如西咪替丁等药物可抑制diazepam 在肝脏的代谢 导致清除率降低 t1 2延长 22 地西泮Diazepam 不良反应 Diazepam和其他BDZ药物
12、毒性低 安全范围大 副作用小 最常见的不良反应是嗜睡 头 昏 乏力和记忆力下降 大剂量时偶见共济失调 还可 影响技巧动作和驾驶安全 静脉注射偶可引起局部疼痛 或血栓性静脉炎 注射速度过快可引起呼吸和循环功能 抑制 严重者可致呼吸及心跳停止 长期应用diazepam也可产生耐受性和依赖性 停用本 药可出现戒断症状 表现为失眠 焦虑 兴奋 心动过 速 呕吐 出汗及震颤 甚至惊厥 还可出现感冒样症 状以及感觉障碍等 故应避免长期服用 宜短期或间断 性用药 尽可能应用控制症状的最低剂量 停药时逐渐 减少剂量 以避免出现戒断症状 23 地西泮Diazepam 禁 忌 老年患者 肝 肾和呼吸功能不全者 驾
13、驶员 高空 作业和机器操作者以及青光眼和重症肌无力者慎用 Diazepam可通过胎盘亦可自乳汁排出 故临产前应 用时可导致新生儿出现肌无力 低血压 低体温及轻 度呼吸抑制 乳儿可出现倦怠和体重减轻 故产前及哺 乳妇女忌用此类药物 不易与巴比妥类 乙醇等中枢抑制药合用 过量中毒时除采用洗胃 对症治疗外 还可采用特效 拮抗药flumazenil 氟马西尼 24 苯二氮卓类的其他药品 氯氮卓 Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide又称利眠宁 为长效BDZ 类镇静催眠药 奥沙西泮Oxazepam Oxazepam又称去甲羟安定 舒宁 为 diapezam的活性代谢物 是短效
14、BDZ类镇 静催眠药 25 硝西泮Nitrazepam Nitrazepam又称硝基安定 是中效BZ类镇 静催眠药 具有镇静催眠及抗惊厥 抗癫 痫等作用 艾司唑仑 Estazolam Estazolam又称舒乐安定 为新型BZ类药物 是中效BZ类镇静催眠药 化学结构与阿 普唑仑 alprazolam 相似 氟西泮 Flurazepam Flurazepam又称氟安定 作用与diazepam 相似 26 三唑仑Triazolam Triazolam是短效BDZ类镇静催眠药 特点 是诱导入睡迅速 口服后15 30min即可生 效 次晨无宿醉现象 为临床常用的催眠药 之一 口服后吸收迅速而完全 达峰
15、时间约 1 3h 消除t1 2为1 5 5 5h 血浆蛋白结合率 约90 在肝内代谢 用药后极少蓄积 临 床用于各种类型失眠症 常见不良反应是嗜 睡 头晕和头痛 应用较大剂量时顺行性记 忆缺失和异常行为发生率增高 长期用药可 产生依赖性 27 二 巴比妥类 巴比妥类 barbiturates 是巴比妥酸的衍生物 巴比 妥酸本身并无中枢抑制作用 用不同基团取代C5上的两 个氢原子后 可获得一系列中枢抑制药 这些药产生中 枢抑制强弱不等的镇静催眠作用 根据本类药物药代动力学的特点 习惯上把药物分为四 类 长效类 如phenobarbital 中效类 如戊巴比 妥 异戊巴比妥 短效类 司可巴比妥 海
16、索比妥 和超短效类 如硫喷妥钠 但这种分类是相对的 可 随着药物剂量及病人的生理 病理状况而改变 28 二 巴比妥类 药理作用与机制 Barbiturates对中枢神经系统有普遍性抑制 作用 选择性低 其剂量的从小到大 中枢 抑制作用由弱变强 相应表现为镇静 催眠 抗惊厥及抗癫痫 麻醉等作用 大剂量对心血 管系统也有抑制作用 10倍催眠量可引起呼 吸中枢麻痹而致死 由于安全性差 易发生依 赖性其应用已日渐减少 目前在临床上主要用 于抗惊厥 抗癫痫和麻醉 29 二 巴比妥类 1 镇静 催眠 小剂量barbiturates药物可引起安静 可缓解焦虑 烦 躁不安状态 中等剂量可催眠 即入睡时间缩短 觉醒 次数减少 巴比妥类药物品种不同 起效时间和持续时 间不同 Barbiturates药物可改变正常睡眠模式 缩短RMES睡 眠 引起非生理性睡眠 久用停药后 可 反跳性 地显 著延长REMS睡眠时相 伴有多梦 引起睡眠障碍 导 致病人不愿停药 这可能是barbiturates药物产生精神 依赖性和躯体依赖性的重要原因之一 30 二 巴比妥类 2 抗惊厥 抗癫痫 在本类药物中 Phenobarb
