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1、D 二聚体检测的临床应用 内容提要 一 D 二聚体的产生及检测应用现状 二 标准化问题 三 D 二聚体检测的临床应用 四 D 二聚体检测结果的解释 2 D Dimer检测技术的发展 目前有超过过30种检测检测 方法在使用 一 D 二聚体的产生及检测应用现状 凝血系统统 内源性凝血外源性凝血 凝血酶原凝血酶 FXIIIFXIIIa 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白单体 纤维蛋白原 交联纤维蛋白 FDP X Y D E等碎 片 X 等 碎片 DD DXD DD E YXD等 复合物 纤纤溶系统统 纤纤溶溶凝固凝固 5 FEU 340KD DDU 190KD 所检测的D二聚体片段 D 二聚体检测的应用现状
2、 制备单克隆抗体 针对的只是某类型D 二聚体 病理过程中可产生多种类型D 二聚体 由于不同检 测试剂只测定其中某种类型 而非降解片段的全部 因此各类试剂在对同一标本进行测定时 其敏感性 显著不同 目前 30种检测方法 20余 种单克隆抗体 被应用于临 床 不同试剂间差异非常显著 D 二聚体检验方法的演变 低敏方法导致许多病理状态无法及时反映 2007年美国医师学会 ACP 和美国家庭医师学会 AAFP 发布了静脉血栓栓塞症的诊断 治疗和预防 的临床实践指南 Ann Intern Med 2007 5 57 62 Ann Intern Med 2007 146 204 210 2008年欧洲心脏
3、病学会 ESC 急性肺栓塞诊疗指南 Eur Heart J 2008 29 18 2276 2315 急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识 中华内科杂 志2010年1月 推荐中高敏感度的方法 国际上目前已经普遍采用高敏方法 原方法敏感度低 阳性率低 新方法敏感度高 阳性率高 临床 与既往的使用经验不符 D 二聚体临床应用进展 随着技术的进步 临床应用也在不断深入 早期替代FDP和3P实验用于DIC的诊断和监测 高阴性预示能力和高灵敏度 用于VTE排除 早期DIC的诊 断和溶栓治疗监测 VTE复发的监测 抗凝药物停药的风险评估 内 外 妇 儿多种疾病血栓风险评估 病程动态监测 及预后评估 恶性肿瘤的
4、预警信号 无统一的国际标准 目前有超过30种检测方法和20多种单抗被使用 存在两种报告单位 D dimer DDU 和纤维蛋白原当量 FEU 抗体对D二聚体不同片段有不同的亲和力 不同的试剂有不同的干扰情况 9 二 D 二聚体检测标准化问题 10 美国临床实验室标准化协会 CLSI H59 P推荐指南 排除静脉栓塞的试剂要求 建立排除诊断的阈值 cutoff值 必须有高的阴性预示值 灵敏度 必须在阈值浓度水平有较好的重现性 厂家应提供主要特征评估的数据来源 CLSI 59 A 2010 推荐的预测值预测值特征 12 D二聚体试剂标准 中国国家标准 讨论稿 4 2 阴性预测值 结合临床诊断的验前
5、概率进行D 二聚体检测 其阴性预测值应不 低于95 4 3 测试范围 涵盖制造商提供的用于排除诊断的临界值的1 2到4倍的临床标本 测定值 4 4 线性 D 二聚体试剂在测试范围内 线性相关系数应大于0 98 4 5 精密度 4 5 1 重复性 用正常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系数 CV 不超 过15 用高值异常质控血浆同日内重复测试所得结果的变异系 数 CV 不超过10 我国正在制定有关D 二聚体检测的质量管理规范 13 4 7 报告方式 D 二聚体的报告单位通常包括纤维蛋白原等量单位 FEU 和D 二聚体单位 DDU 两种形式 FEU是将D 二聚体的量用 降解前纤维蛋白原分子的量
6、来表达 因此 用FEU表达的D 二聚 体的量相当于用DDU表达的1 7倍 在D 二聚体报告方式中还包 括ng mL ug mL和mg L等形式 通常应该直接采用制造商提 供的单位 不建议进行形式和量纲的转换 14 15 三 D 二聚体检测的临床应用 深静脉血栓 肺栓塞 早期排除诊断 DIC的早期诊断和动态监测 外科手术术后的血栓监测监测 妊高症 先兆子痫的监测 恶恶性肿肿瘤 白血病 早期识别识别 血栓监测监测 肝脏脏疾病 重症肝炎 肝硬化 肾脏疾病 肾病综合征 肾移植术后 溶栓治疗评估及血栓复发的监测 心血管疾病病情评估 心力衰竭 房颤 旁路手术 脑梗死鉴别和治疗监测 严重感染 16 1 DV
7、T和PE的排除 D 二聚体检测最大的临床价值是 用于排除DVT和PE 循证医学证实其 VTE和PE的排除性诊断价值 目前临床结合验前概率 pretest probability PTP 同时使用高灵敏度方法检测患者D 二聚体浓度 来 排除DVT和PE 当PTP评估为低 中风险 D 二聚体检测 cutoff值为阴性 0 5mg L FEU 即可排除DVT和PE 无需再做进一步的影像学检查 17 DVT的临床评估 验前概率 临床表现分值 带瘤生存 治疗的前6个月或最初缓解期 1 麻痹 轻瘫或下肢石膏固定1 绝对卧床3天以上或2级以上手术的12周内1 深静脉系统压痛1 下肢肿胀1 腓肠肌3cm以上或
8、胫骨粗隆下10cm以上肿胀1 下肢明显的凹陷性水肿1 浅表侧枝静脉症状 非静脉曲张 1 曾有DVT病史1 DVT不太可能 1 DVT可能 2 DVT排除诊断流程图 18 ACCP 9 DVT临床可能性测评表 PTP 20 PE 的临床评估 临床表现分值 具有DVT临床症状 至少存在下肢肿胀和触痛 3 已考虑或准备考虑PE诊断3 心律超过100次 min1 5 卧床或术后4周内1 5 曾有DVT或PE病史1 5 咯血1 恶性肿瘤 治疗中 治疗或缓解前6个月 1 低风险 6 分 21 2 弥漫性血管内凝血 DIC 的诊断 作为继发性纤溶亢进的标志性物质 D 二聚体在DIC 的诊断和病程监测上具有良
9、好的应用价值 在DIC形成早 期即有D 二聚体升高 而且随病程的发展 D 二聚体可持 续升高达10倍以上 因此 D 二聚体可作为DIC早期诊断 和病程监测的主要指标 D 二聚体与FDP同时测定 可大大提高其诊断效率 DIC实验室指标的选择和应用 同时有三项以上异常 血小板计数 100 109 L 或进行性下降 血浆纤维蛋白原 4 0 g L 或进行性下降 D 二聚体 FDP 进行性增高 凝血酶原时间 PT 缩短或较正常对照延长 3 sec以上 肝病超过 5 sec 纤溶酶原 PLG 含量 活性降低 F 活性 50 肝病必备 23 诊诊断DIC中应应用 敏感性 特异性 诊断效率 单用FDPs10
10、06787 单用D D 916180 联用FDPs DD919495 鉴别原发性纤溶和继发性纤溶 DIC 前者FDPs D D N 后者FDPs和D D 都 是否会见效指标 n 2 PI35 y的妇女尤为明显 禁忌 血栓 心绞痛和TIA DM 高血压 癌症 抗磷脂综合症 早期流产 3次以上 原因不明 常罹患血栓 凝血试验 D Dimer 增高 APTT延长 F 活性减低 原因不明 围产期 D Dimer 持续增高提示DVT风险 位置 左下肢发病显著多于右下肢 人群 高龄产妇围产期静脉血栓监测 重度子痫前期 病理基础 血管内皮广泛损伤 实验室检查 D Dimer vWF AT 妇产科患者的血栓风
11、险 6 儿科疾病D 二聚体检测的阳性率 7 老年人D二聚体水平 随着年龄的升高 D二聚 体作为DVT排除的cutoff 值需要逐渐提高 来源 Potential ofanageadjusted D dimercut offvalue to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients a retrospective analysis of three large cohorts Rene e A Douma physician 1 Gre goire le Gal physician 2 Maaike So hne
12、physician 1 Marc Righini physician 3 Pieter W Kamphuisen physician 1 Arnaud Perrier professor 4 Marieke J H A Kruip physician 5 Henri Bounameaux professor 3 Harry R Bu ller professor 1 Pierre Marie Roy professor6 老年人D二聚体水平 大于60岁的年龄组 排除DVT的D二聚体的CUTOFF值为1000ug L FEU 1 0mg L FEU 时 灵敏度和阴性预示值均为100 因此 对于大
13、于60岁的病人 DVT排除的D二聚体cutoff值可以设定在 1 0mg L FEU 来源 An age adapted approach for the use of D dimers in the exclusion of deep venous thrombosis Fred J L M Haas 1 Roger E G Schutgens 2 and Douwe H Biesma2 3 36 手术类型 D Dimer 峰值时间 峰值水平恢复正常时限 型 腹壁手术多数正常 型 腹腔内手术5 7 d1500 ng ml 30 d 型 腹膜后或肝脏手术5 7 d4000 ng ml 40d
14、8 外科术后静脉血栓的监测 术后DVT发生率与年龄 手术类型 创面 手术持续时间相关 DVT可在术后3 d 2 w 内发生 需连续监测 手术损伤造成的D 二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高 血浆D二聚体临床界值为10 g ml 乳胶免疫比浊法 术后7天行D二聚体检测敏感性和特异性最高 全髋关节置换术的敏感性95 5 特异性96 9 全膝关节置换术的敏感性94 4 特异性90 0 1 D二聚体 500 ng ml对脾切除术后脾或门静脉血栓形 成的预测敏感性是88 9 特异性78 2 2 1 SHIOTA N et al J Orthop Sci 2002 7 4 444 450 2 Wang L
15、 et al Thromb Res 2010 125 5 e206 e209 术后静脉血栓的预测 血栓风险患者范围预防选项 低度风险 可活动患者的较小手术 可完全活动患者的中等手 术 无特殊的预防措施 早期的积极活动 中度风险 多数普通外科手术 开放性妇科手术 泌尿外科手术 LMWH 或低剂量肝素 或磺达肝癸钠 高度风险 膝关节或髋关节整形手术 膝关节骨折手术 严重创伤 脊索损伤 LMWH 或磺达肝癸钠 或华法林 INR2 0 3 0 不同类型手术的血栓风险分层 各种手术与VTE的发生率 1 手术名称VTE发生率 神经手术7 45 冠脉搭桥术0 7 50 瓣膜置换术1 0 50 心 肝 肾 胰
16、移植术 1 8 11 3 疝手术25 50 妇科手术7 45 人工心脏50 普外科手术4 35 胸外科手术26 65 各种手术与VTE的发生率 2 手术名称VTE发生率 剖宫产术22 4 髋关节手术37 74 髋股V血栓摘取术31 100 直 结肠手术35 70 泌尿系手术20 40 全膝关节置换术40 76 股骨骨折手术50 9 D 二聚体与心脑血管疾病 41 静脉血栓 排除诊断 动脉血栓 鉴别诊断和病情监测 D 二聚体对对于心血管疾病的价值值正在被重新认识认识 目前普遍认为心血管疾病患者D 二聚体水平增高提示患 者病情严重 冠脉综合征 冠脉再灌注损伤 慢性心衰 主动脉夹层 房颤等均可引起D 二聚体不同程度升高 需动态监测 急性大脑内出血 急性大脑内出血的病人 神经系统损伤的病人和神经系统未损伤的病人得D二聚 体有显著性差异 文章的结论是 对于急性大脑内出血的病人 D二聚体大于1 9mg L FEU时 神 经系统损伤的比值比为OR 6 8 病人死亡的比值比为OR 8 75 因此 D二聚体可以作为急性大脑出血的神经系统损伤或病人死亡的预测因子 来源 Plasma D dimer pre
