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1、肝性脑病 Hepatic Encephalopathy 西安医学院第一附属医院 消化科 讲授目的和要求 1 掌握肝性脑病的临床表现 诊断 鉴别诊断和治疗 原则 2 熟悉肝性脑病的病因 实验室检查 3 了解肝性脑病的发病机制 氨中毒 氨 硫醇和短 链脂肪酸的协同毒性作用 假神经递质及氨基酸不平 衡学说等 讲授主要内容 定义 病因和发病机制 临床表现 实验室和其他检查 诊断和鉴别诊断 治疗 定 义 n肝性脑病 是严重肝病引起的 以代谢紊乱为基础 中 枢神经系统功能失调的综合征 其主要表现是意识障碍 行为失常和昏迷 又称肝性昏迷 hepatic coma n门体分流性脑病 porto systemi
2、c encephalopathy PSE 强调门静脉高压 肝门静脉与腔静脉之间有侧 枝循环存在 从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环 是肝性脑病发生的主要机制 n亚临床或隐性肝性脑病 subclinical or latent HE 指无明显临床表现和生化异常 仅能用精细的心理智 能试验和 或电生理检测才可作出诊断的肝性脑病 病因和发病机制 n各型肝硬化 n门体分流手术 n暴发性肝衰竭 重症病毒性肝炎 中毒性肝炎 药物性肝病 n原发性肝癌和继发性肝癌 n妊娠期急性脂肪肝 n严重胆系感染 病 因 诱 因 n上消化道出血 n大量排钾利尿 放腹水 n高蛋白饮食 n感染 n便秘 n尿毒症 n外科手术 n
3、催眠镇静药 麻醉药 n病理生理基础 肝细胞功能衰竭和门体分流存在 n氨中毒学说 n 氨基丁酸 苯二氮卓 GABA BZ 复合体学说 n胺 硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 n假性神经递质学说 n氨基酸代谢不平衡学说 发病机制 一 氨的形成和代谢 1 氨的形成 n胃肠道 血循环弥散至胃肠道尿素经尿素酶分解 4g 食物中的蛋白质被细菌的氨基酸氧化酶分解 n肾脏 肾小管上皮细胞 谷胺酰胺酶分解谷胺酰胺为氨 n骨骼肌和心肌 NH4 NH3 H OH 发病机制 氨中毒学说 2 氨的清除 肝脏 鸟氨酸代谢环形成尿素 n脑 肝 肾 酮戊二酸 NH3 谷氨酸 谷氨酸 NH3 谷氨酰胺 n肾脏排氨 排尿素 排酸的
4、同时也以NH4 形式大量 排氨 n肺 血氨过高时 肺部呼出少量 鸟氨酸 CO2 NH3 瓜氨酸 NH3 精氨酸 尿素 鸟氨酸 发病机制 氨中毒学说 二 肝性脑病时血氨增加的原因 n生成过多 n清除减少 肝功能衰竭时清除能力降低 门体分流氨绕过肝脏进入体循环 发病机制 氨中毒学说 相关诱因对血氨的影响 n摄入过多的含氮食物 n低钾性碱中毒 促使NH3透过血脑屏障 n低血容量与缺氧 致肾前性氮质血症 血氨增高 降低脑对氨毒的 耐受性 n消化道出血 肠腔内血液分解成氨 n便秘 有利于毒性产物吸收 n感染 增加组织分解产氨 加重氮质血症 缺氧和高热增加氨的毒 性 肝病患者肠道细菌生长活跃 产氨增多 n
5、低血糖 脑内去氨活性降低 氨毒性增加 n其他 镇静 催眠药抑制大脑呼吸中枢造成缺氧 麻醉和手术增加 肝 脑 肾的负担 发病机制 氨中毒学说 三 氨对中枢神经的毒性作用 n干扰脑的能量代谢 引起高能磷酸化合物浓度降低 n抑制丙酮酸脱氢酶活性 影响乙酰辅酶A的生成 干扰脑的能量代谢 nNH3 酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酸 NH3 谷胺酰胺合成酶 谷胺酰胺 消耗大量ATP 酮戊二酸 生成大量谷胺酰胺 谷胺酰胺可导致星 形细胞肿胀 脑水肿 n 酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物 缺少则脑细胞能量供应 不足 n谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质 n氨还直接干扰神经传导而影响大脑的功能 发病机制 氨中毒学说
6、氨基丁酸 苯二氮卓 GABA BZ 复合体学说 GABA BZ复合体 GABA BZ 巴比妥类 氯离子进入 突触后神经元 神经传导抑制 发病机制 胺 硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 肝臭 长链脂肪 蛋氨酸 意识障碍 肝性脑病 细菌 甲基硫醇 三甲基亚砜 短链脂肪酸 胺 细菌 发病机制 兴奋性神经递质抑制性神经递质 去甲肾上腺素 多巴胺 乙酰胆碱 谷氨酸和门冬氨酸 羟酪胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 羟化酶 脱氢酶 发病机制 假性神经递质学说 发病机制 氨基酸代谢不平衡学说 n芳香族氨基酸 AAA 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 n支链氨基酸 BCAA 缬氨酸 亮氨酸 异亮氨酸 nBCA
7、A AAA 正常 3 HE 1 n胰岛素 肌肉分解BCAA nBCAA与AAA竞争通过血脑屏障 AAA 脑内5 HT 大脑 抑制 1 各种原因引起的急慢性肝功能衰竭 尤其是肝硬化等 终末期肝脏疾病是我国肝性脑病 轻微型肝性脑病的主 要原因 2 大多数肝性脑病 轻微型肝性脑病的发生均有诱因 出血 感染和电解质紊乱是常见诱因 3 氨中毒学说仍然是肝性脑病 轻微型肝性脑病的主要 机制 多种因素相互协同 相互依赖 互为因果 共 同促进了肝性脑病 轻微型肝性脑病的发生和发展 病因共识意见 2013 重庆 临床表现 取决于 n原有肝病的性质 n肝细胞损害的轻重缓急 n诱因 临床分类 n急性HE 见于急性肝
8、功能衰竭 明显肝功能受损 诱因不明 显 无门体分流 有脑水肿 颅内压 起病数日即昏迷甚 至死亡 可无前驱症状 n慢性HE 门体分流性肝性脑病 由于门体分流和慢性肝功衰 所致 肝功能受损 明显PSS 常见于LC 门体分流手术后 TIPS 以慢性反复发作性木僵和昏迷为突出表现 常有诱因 n亚临床型HE 不同程度的肝功能受损 不同程度PSS 需神经 心理测试 临床分期 根据意识障碍程度 神经系统表现及脑电图改变 分四期 nI期 前驱期 轻度性格改变和行为失常 扑翼样震颤 EGG多数正常 nII 昏迷前期 以意识错乱 睡眠障碍 行为失常为主 定向力和理解力均减退 对时 地 人的概念混乱 不 能完成简单
9、的计算和智力构图 言语不清 书写障碍 多 有睡眠倒错 精神症状 此期有明显的神经体征 腱反射 亢进 肌张力增高 锥体束征阳性 扑翼样震颤存在 EGG 有特征性改变 nIII期 昏睡期 昏睡和精神错乱为主 大部份时 间呈昏睡状态 但可唤醒 肌张力增高 四肢被动运 动常有抵抗力 锥体束征阳性 扑翼样震颤存在 EGG异常 nIV期 昏迷期 神志完全丧失 不能唤醒 浅昏迷 深昏迷 扑翼样震颤无法引出 EGG明显异常 以上各期的分界不很清楚 前后期临床表现可有重 叠 临床分期 n急性肝性脑病 急性肝功能衰竭表现 n慢性肝性脑病 肝硬化或门体分流 原发肝病表现 实验室和其他检查 n血氨 慢性HE多 急性多
10、正常 n脑电图检查 节律变慢 4 7次 秒的 波或三相波 也 有1 3次 秒的 波 n诱发电位 有视觉诱发电位 VEP 听觉诱发电位 AEP 和躯体感觉诱发电位 SEP SEP价值较大 n心理智能测验 对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用 常用数字连接试验和符号连接试验 n影像学检查 急性者可发现脑水肿 慢性者可有脑萎缩 诊断和鉴别诊断 主要诊断依据 n严重肝病和 或广泛门体分流 n精神错乱 昏睡或昏迷 n肝性脑病的诱因 n明显的肝功能损害或血氨增高 n扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值 心 理智能测验可发现亚临床肝性脑病 鉴别诊断 精神病 以精神症状为唯一突出表现者 脑血管意外 年龄
11、大 高血压病史等 偏瘫 糖尿病昏迷 三多一少 血糖高 尿糖增高 酮体 尿毒症 肾病史 水肿 贫血 高血压 尿改 变 肾功能改变 镇静药过量 1 严重肝病和 或 广泛门 体分流患者出现可识别的神 经精神症状时 如能排除精神疾病 代谢性脑病 颅 内病变和中毒性脑病等 提示肝性脑病 2 根据基础疾病 可将肝性脑病分为A B和C型 3 West Haven分级标准是目前应用最广泛的肝性脑病严 重程度分级方法 4 肝性脑病多有血氨增高 应严格标本采集 转运和检 测程序以确保结果的准确性 诊断共识意见 2013 重庆 5 脑电图和诱发电位等可反映肝性脑病的大脑皮质电位 以诱发电 位诊断效能较好 但受仪器设
12、备 专业人员的限制 多用于临床 研究 6 头颅CT和MRI等影像学检查主要用于排除脑血管意外 脑肿瘤等其 他导致神经精神状态改变的疾病 腹部CT或MRI有助于肝硬化及门 体分流的诊断 7 NRS和功能MRI可获得脑内分子和功能变化的证据 但其诊断效能 尚待进一步研究 8 轻微型肝性脑病的诊断目前主要依靠神经心理学测试 其中NCT A 及DST两项均阳性可诊断轻微型肝性脑病 诊断共识意见 2013 重庆 治 疗 一 消除诱因 n禁用麻醉 镇痛 催眠 镇静类药物 必要时可用 东莨菪碱 异丙嗪 n及时控制感染及上消化道出血 n避免快速和大量 排钾利尿和放腹水 n纠正水 电解质和酸碱平衡失调 二 减少
13、肠内有毒物的生成和吸收 n饮食 开始数日禁食蛋白质 以碳水化合物为主 加用必需氨基 酸 神清后逐步增加蛋白质至40 60g d 以植物蛋白最好 n灌肠或导泻 清除肠内积食 积血 生理盐水或弱酸性溶液灌肠 33 硫酸镁30 60ml导泻 乳果糖灌肠 首选 n抑制细菌生长 抗生素应用 乳果糖口服 30 60g d 分3次 治 疗 三 促进有毒物质的代谢清除 纠正氨基酸代谢的紊乱 n降氨药物 谷氨酸钾 谷氨酸钠 盐酸精氨酸 10 20g 鸟氨酸门冬氨酸 20g d n支键氨基酸 nGABA BZ复合体受体拮抗药 荷包牡丹碱 氟马西平 n人工肝 治 疗 四 肝移植 五 其他对症治疗 n纠正水 电解质和
14、酸碱平衡失调 n保护脑细胞功能 n保持呼吸道通畅 n防治脑水肿 治 疗 1 寻找及去除诱因是治疗HE MHE的基础 2 HE 1级和2级患者推荐非蛋白质能量摄入量为104 6 146 4kJ kg 1 d 1 蛋白质起始摄入量为0 5 g kg 1 d 1 之后逐渐增加至1 0 1 5 g kg 1 d 1 HE 3级和4级患者 推荐非蛋白质能量摄入量 为104 6 146 4 kJ kg 1 d 1 蛋白质摄入量为0 5 1 2 g kg 1 d 1 3 乳果糖是美国FDA批准用于治疗HE的一线药物 可有效改善肝硬化 患者的HE MHE 提高患者的生活质量及改善HE患者的存活率 其常用剂量是
15、每次口服15 30mL 2 3次 d 以每天产生2 3次 pH 6的软便为宜 当无法口服时 可保留灌肠给药 治疗共识意见 2013 重庆 4 拉克替醇可改善肝硬化患者的HE 提高患者的生活质量 疗效与 乳果糖相当 推荐的初始剂量为0 6 g kg 分3次于就餐时服用 以每日排软便2次为标准来增减本药的服用剂量 5 利福昔明 晶型被美国FDA批准用于治疗HE 可有效维持HE的长 期缓解并可预防复发 提高肝硬化患者智力测验结果 改善MHE 我国批准剂量为400 mg 次 每8h口服1次 6 门冬氨酸 鸟氨酸可降低HE患者的血氨水平 对HE MHE具有治疗 作用 7 益生菌治疗可降低HE患者血氨水平
16、 减少HE的复发 并对MHE患者 有改善作用 治疗共识意见 2013 重庆 8 对于HE患者出现严重精神异常表现 如躁狂 危及自身或他人安 全及不能配合治疗者 适当应用镇静剂有利于控制症状 但药物 选择和剂量需个体化 应向患者家属充分告知利弊和潜在风险 并获得知情同意 9 人工肝支持系统可降低血氨 炎性反应因子 胆红素等毒素 有 助于改善肝功能衰竭患者HE的临床症状 但应注意防治相关并发 症 这些治疗方法需要有经验的专科医师操作指导 并且需获得 患者及家属知情同意 对患者远期生存的影响尚需进一步临床研 究 生菌治疗可降低HE患者血氨水平 减少HE的复发 并对MHE患 者有改善作用 治疗共识意见 2013 重庆 预 后 n诱因明确且易消除者预后较好 n肝功能较好的门体性脑病预后较好 n肝功能差者预后较差 n暴发性肝功衰所致的HE预后最差 小结 n肝性脑病是严重肝病引起的以代谢紊乱为基础的中枢 神经系统功能失调综合征 n临床表现有意识障碍 行为失常和昏迷 n发作时常有基础肝病及诱因 n结合血氨 脑电图及颅脑CT等可初步诊断 n需与引起意识障碍疾病如脑卒中 精神病 糖尿昏迷 及镇静剂中毒等相
