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1、1晚期非小细胞肺癌的二线治疗【摘要】 尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但是大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因此目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌临床研究的焦点。二线治疗药物：多烯紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼、厄洛替尼显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。 【关键词】 非小细胞肺癌；二线；化疗；靶向治疗Second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancerXU Jian-ping. Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical
2、Sciences Tumor Hospital. Beijing 100021，China【Abstract】 Despite improvements in first-line chemotherapy，the majority of patients with advanced non-small-cell lung cancer（NSCLC）progress after initial therapy and are candidate for second-line therapy. As a 2result，second-line therapy has been a major
3、focus of clinical cancer research. Second-line therapy with single-agent docetaxel,pemetrexed，gefitinib ,or erlotinib offers patients a significant survival and QOL advantage.【Key words】 NSCLC;second-line; chemotherapy;targeted therapy肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占 80%。
4、而 60%患者就诊时已属晚期，治疗主要采用以化疗为主的综合治疗1 。目前用于临床的化疗药物如紫杉醇（paclitaxel） 、健择（gemcitabine） 、伊立替康（irinotecan） 、长春瑞滨（vinorelbine）等对初治非小细胞肺癌患者单药有效率为 20%30%。与顺铂联合应用时缓解率为35%50，中位生存期为 911 个月，6678的症状得到改善，1 年生存率接近 35%。铂类与第三代化疗药物联合方案已经成为当今晚期非小细胞肺癌标准一线化疗方案，尽管晚期非小细胞肺癌的一线化疗取得一些进展，但其疗效仍不尽如人意。大多数晚期非小细胞肺癌患者在初次化疗后病情进展，进入二线治疗。因
5、此人们更关注非小细胞肺癌二线治疗的临床效果。目前二线治疗已经成为非小细胞肺癌研究的焦点。31 二线化疗1.1 多烯紫杉醇 （docetaxel，TXT ） 它是一个半合成的紫杉类衍生物，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管解聚，产生稳定的微管束。由于微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞的分裂和增殖。在体外人瘤株筛选和动物试验中对多种肿瘤均有效，属于广谱的抗肿瘤植物药。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少。体液潴留多见于多疗程化疗后的患者，适量的皮质甾体类激素能预防其发生。泰索帝对顺铂耐药的 NSCLC 无临床交叉耐药。国外一组期研究证实
6、，在初次含顺铂化疗失败或复发的 NSCLC， 泰索帝可产生 16%25%的缓解率。7 个期研究的 312 例 NSCLC 病人，单药泰索帝 100mg/m2,3 周为一周期，总的缓解率为 14%20%,中位生存时间最长不超过 7 个月，1 年生存率为 25%44%。因此单药泰索帝成为第一个 NSCLC 含铂类化疗失败后的标准二线治疗。2000 年，Shepherd 等2 （TXT 317 试验） 开展的一项有影响的临床试验，应用单药泰索帝 75mg/m2 二线治疗 NSCLC 病人，与最好的支持治疗比较，中位存活时间分别为 7.5 个月及 4.6 个月，生存时间延长 2 个月（ P=0.01）
7、,1 年生存率分别为 37%及12%，1 年生存率提高 25%（P=0.003） 。明显延长了晚期非小细胞肺癌病人的生存时间并改善了症状。在提高生存质量（疼痛减轻、疲劳恢复）方面较最佳支持疗组具有明显优势（P0.05） 。这表4明泰索帝二线治疗优于最佳支持治疗3 。 TXT 320 试验，TXT 75mg/m2 或 100mg/m2，与 NVB 或 IFO 二线治疗 NSCLC 的期临床试验，第一组 TXT 100mg/m2;第二组 TXT 75mg/m2;第三组 NVB 30mg/m2,每周 1 次,4 周为一周期;第四组 IFO 2g/m2,每日1 次，连续 3 天,4 周为一周期相比较。
8、尽管有的病人既往化疗应用过紫杉醇，TXT 100mg/m2 及 TXT 75mg/m2 组的总的缓解率分别为 11.9%及 7.5%，而 NVB 及 IFO 组的缓解率仅为 1%。TXT 75mg/m2 组的生存时间最长 ,32%的病人生存超过 1 年，其他两组分别为 21%及 19%（2 检验 P=0.025） 。据上述两个大型的期临床随机研究（TAX 317 和 TAX 320） 显示,Docetaxel 二线治疗的有效率分别是 7.1%和 6.7%,中位 TTP 分别为 10.6 周和 8.5 周,1 年生存率分别为 37%和 32%,优于最佳支持治疗和去甲长春花碱、异环磷酰胺4，5 ，
9、因此泰索帝成为目前晚期 NSCLC 二线治疗的标准方案。1.2 培美曲塞（ pemetrexed，ALIMTA） 是一种多靶点叶酸抑制剂的抗代谢药，抑制 DNA 合成的三种关键酶：胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶和环氧丙酰胺核糖核苷酸甲基转移酶（GARFT） ， 从而抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,抑制肿瘤细胞的复制。剂量限制性毒性为骨髓抑制、黏膜炎及腹泻,所有这些毒性通过补充叶酸及VitB12 明显降低。2003 年，澳大利亚学者 Smit 等6进行了培美曲塞二线治疗 81 例 NSCLC 的期临床试验，均为一线治疗中5或一线治疗结束后 3 个月内肿瘤进展，培美曲塞 500mg/m2 d1， 21
10、天为一周期。入组病人按既往是否使用铂类药物分为两组，其中79 例可评价疗效，有效率为 8.9%（既往应用铂类药物组的有效率为 4.8%， 未应用铂类药物组为 14.1%） ， 中位缓解期为 6.8 个月，中位生存期为 5.7 个月， 6 个月的生存率为 48%， 疾病进展的中位时间为 2 个月。主要毒性为可逆性骨髓抑制。因而认为非铂类药物一线化疗失败后 3 个月内的晚期 NSCLC， 培美曲塞作为二线治疗方案是有效的。2004 年 Hanna 等7应用培美曲塞和泰索帝二线治疗 571 例 NSCLC 的期随机对照研究，提供了进一步的证据，培美曲塞 500mg/m2 静注，补充叶酸、VitB12
11、 及地塞米松; 泰索帝 75mg/m2 d1 静注，同时服用地塞米松，21 天为一周期。既往90%应用铂类，28%应用紫杉醇。共化疗 2241 周期（中位 3， 范围 020 ） 。培美曲塞和泰索帝的缓解率分别为 9.1%及 8.8%， 病情稳定率分别为 45.8% （n=264） 及 46.4%（n=274） ，中位生存期分别为 8.3 个月及 7.9 个月，1 年生存率分别为 29.7%及 29.7%，培美曲塞的疗效与泰索帝相似。 度中性粒细胞减少发生率分别为 5.3%及 40.2%，P0.001， 发热性中性粒细胞减少发生率分别为 1.9%及 12.7%，P0.001， 贫血发生率分别为
12、 4.2%及 4.3%， 血小板下降发生率分别为 2%及1%。Hanna 等的研究表明,培美曲塞和泰索帝二线治疗 NSCLC 疗效相近（缓解率、无病生存时间及总的生存时间） 。但培美曲塞与泰索帝相比临床耐受好，骨髓抑制轻。2006 年的 ASCO 会议上，Demarinis8更新了该6研究的生存期结果。此研究分析了自 2003 年 1 月首次资料分析以来 23 个月内所搜集到的数据。结果显示,培美曲塞组和泰索帝组的OS 相似, 分别为 8.3 个月和 8.0 个月, 风险比也相当。再次表明培美曲塞作为 NSCLC 的二线治疗药物,对生存期的影响与泰索帝相似,在毒副反应方面比泰索帝明显减少,患者
13、更容易耐受。2004 年培美曲塞被美国 FDA 批准用于 NSCLC 的二线治疗。1.3 新药 Vinflunine （VFL） ， 一种新的氟化的长春花植物碱衍生物，动物实验具有高度的抗肿瘤活性。VFL 320mg/m2，3 周为一周期，单药治疗既往接受铂类化疗的 NSCLC 病人，62 例可评价疗效，38 例（61%， 95%，CI49%73%）肿瘤得到控制，5例（8%， 95%，CI1%15%） 达 PR， 持续 5.8 个月（95%，CI416%719%） ， 33 例（53%， 95%，CI41% 66%）SD， PFS 为 2.6 个月（95%，CI1.4%3.8%） ，15.8%
14、 周期（25.4%的病人） 出现/ 度中性粒细胞下降，10.4% 周期（23.8%的病人） 出现度贫血及血小板少见， 度非血液学毒性包括肌痛（5%周期， 15.9%病人） 、疲乏（1.9%周期，6.4%的病人） 、口腔炎（1.4% 周期,4.8%的病人） 、便秘（2.3% 周期,7.9%的病人） 、腹痛及关节痛（1.4%周期，4.8% 的病人） 。认为 VFL 对疾病控制率及 PFS 的疗效乐观，毒性易于处理并可逆，进一步临床试验正在进行9 。72 靶向治疗虽然细胞毒药物的新药研发不断进步,但对于提高晚期 NSCLC 的生存期十分有限。随着对肿瘤生物学认识的加深，我们把针对细胞受体、基因、调控
15、分子等信号传导为靶点的治疗，称之为“靶向治疗” 。研究最为广泛的靶向治疗药物主要有 EGFR 家族抑制剂、血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、凋亡诱导剂和环氧化酶抑制剂等。2.1 吉非替尼（gefitinib，ZD1839） 是与 ATP 竞争性结合的小分子,能选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶,影响信号传导。吉非替尼治疗 NSCLC 的研究最为广泛。期研究表明对包括NSCLC 在内的多种实体瘤有效。国外两个期临床研究（IDEAL110和 IDEAL211 ） 结果显示，口服吉非替尼（250mg/d） 作为二线或三线治疗化疗失败的 NSCLC，其有效率分别为 18.4%和 12%，症状缓解率分别
16、为 40.3%和 43%，生存期分别为 7.6 个月和 7 个月,1 年生存率分别为 35%和 27%，前者的疾病控制率和疾病无进展生存期（PFS ） 分别为 54.4%和 2.7 个月。IDEAL1 和 IDEAL2 二线或三线治疗 NSCLC 优于常规二线化疗药物docetaxel 的 7%10%的有效率。另外靶向治疗如果有效，它是真正意义上的有效，较化疗有效时间持久，IDEAL1 的中位有效持续时间为 13 个月，IDEAL 2 为 7 个月。疾病相关症状的改善常出现8在服药后的 810 天。Gefitinib 的疗效和既往化疗、PS 评分、EGFR 表达尚无明确相关，女性、腺癌、不吸烟者、EGFR 突变和含支气管肺泡癌成分者对 Gefitinib 有较好的疗效。250mg 剂量组较500mg 耐受性好，毒副作用包括腹泻和皮疹，皮疹的发生可能和疗效相关。ISEL 研究12
