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1、免 疫 缺 陷 病 一 概 述 1 免疫 immune 最基本含义 识别自已 排斥异已 生理性保护反应 适度 有益 失衡可致异常免疫反应 变态反应性疾病 自身免疫性疾病 免疫缺陷病 肿 瘤 2 免疫系统 immune systen 的组成 3 免疫缺陷病 immunodeficiency disease IDD 是指免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫 细胞的发育 分化 增殖和代谢异常 并导致免疫功 能障碍所出现的临床综合征 IDD的发病机制复杂 病种类型多 涉及到多种 临床学科之中 且往往引起较为严重的后果 目前此 类疾病已引起高度重视 4 5 IDD的具体临床表现与缺陷的免疫组分和程度有
2、关 免疫系统任何组分的缺失都可引起免疫缺陷病 不同组分的缺陷可引起不同的免疫缺陷病 而且即 使是同一种免疫缺陷病 在不同患者身上也可有不 同表现 6 IDD的表现主要有以下共同特征 IDD患者对各种病原微生物的易感性升高 临床上常表现为反复持久 的的感染 且病情严重 难以控制 感染的性质取决于缺陷累及的免 疫组分 如体液免疫缺陷 吞噬细胞功能缺陷和补体系统缺陷易导致 化脓性细菌感染 而细胞免疫缺陷则以病毒感染 胞内微生物寄生为 主要表现 7 IDD患者尤其是细胞缺陷的患者好发肿瘤 恶性肿瘤的发生率比正常 人高100 300倍 IDD患者常伴发SLE 类风湿性关节炎等自身免疫病 正常人群自身 免
3、疫疾病的发生率为0 001 0 01 而IDD患者自身免疫病的发病率 却高达14 8 按其发病原因可分为 原发性免疫缺陷病 PIDD 又称先天性免疫缺陷病 由先天性免 疫系统发育缺陷导致的免疫功能不全 与遗传有关 多发于婴幼儿 常伴有其他组织器官发育异常及畸形 9 q按主要累及的免疫成分不同可分为 体液免疫缺陷 原发性B细胞发育不良 分化受阻 或Th细胞功能异常均可导致体液免疫缺陷即抗体缺 陷 细胞免疫缺陷 单纯T细胞免疫缺陷是很少见的 许多T细胞缺陷病在一定程度上伴有联合型免疫缺陷 10 联合免疫缺陷病 是指T细胞和B细胞同时受累或 功能缺陷 吞噬细胞缺陷 吞噬细胞缺陷可见于吞噬细胞数 量减
4、少和功能缺陷 补体缺陷病 在补体系统中几乎所有的补体成分 或它的调控蛋白均可发生遗传性缺陷 11 继发性免疫缺陷病 SIDD 又称获得性免疫缺 陷病 AIDD 可发生在任何年龄 多见于成年人 多因严重感染 尤其是直接侵犯免疫系统的感染 恶性肿瘤 应用免疫抑制剂 放射治疗和化疗等 原因引起 12 原发性免疫缺陷病 13 原发性免疫缺陷病与遗传相关 常发生在婴幼儿 出 现反复感染 严重威胁生命 14 15 16 1 原发性B细胞缺陷 B细胞先天发育不全 B细胞不能接受T细胞传递的信号 该病以体内Ig水平降低或缺失为特征 患者外周 血B细胞减少或缺失 T细胞数目正常 临床上表现为 反复化脓性细菌感染
5、及对某些病毒的易感性 抗体产生减少 17 最常见的先天性B细胞免疫缺陷病又称Bruton病 女性为携带者 男性发病 目前临床治疗主要依赖 于Ig的替代治疗和应用抗生素 其发病机制为X染色体上的Bruton酪氨酸激酶基因 缺陷 B细胞发育停滞于前B阶段 因此患儿血液中 缺乏发育成熟的B淋巴细胞 机体对抗原刺激不能产 生抗体应答 X性联锁无丙种球蛋白血症 XLA 18 临床上 6个月的患儿因自母体获得的IgG基本消耗 从而表现出相应的临床症状 该病的主要特征是患 者反复出现化脓性细菌感染 有时可伴有自身免疫 疾病的发生 患者血清中Ig水平极低 血液中缺乏成熟B细胞但T 细胞数量及功能均正常 骨髓中
6、前B细胞群数目无 异常 19 选择性IgA缺乏症 本病是最常见的先天性免疫缺陷病 患者的血清IgA 和粘膜表面分泌型IgA SlgA 均缺乏 通过常染色 体隐性或显性遗传 患者多无症状 有些可有反复鼻窦或肺部感染及慢 性腹泻 哮喘等表现 常伴有自身免疫性疾病和超 敏反应性疾病 本病的发病与IgA B细胞的分化障碍有关 不能有效 分泌IgA 20 2 原发性T 细胞缺陷 原发性T细胞缺陷病患者 细胞免疫功能低下 临床表现为对病毒 真菌易感性增高 胞内微生物寄 生 感染不易控制 肿瘤发生率增高 单纯T细胞免疫 缺陷较为少见 一般常同时伴有不同程度的体液免疫 缺陷 这是由于正常抗体形成需要T B细胞
7、的协作 因此 患者大多伴有B细胞免疫功能异常 产生联合免 疫缺陷 21 又称先天性胸腺发育不全 本病与胚胎期第III IV对咽囊神经嵴发育缺陷有关 因此 患者常同时有胸腺和甲状旁腺缺如或发育 不全 先天性心血管异常和其他脸 耳畸形 Di George综合征 22 由于患者胸腺发育不全 T细胞发育分化发生障碍 常在出生后即发病 主要表现为各种严重的病毒或真 菌感染 呈反复慢性经过 患者若接种卡介苗 牛痘 麻疹等减毒活疫苗可致全身感染 甚至死亡 对移 植物不产生排斥反应 近年来应用胸腺素或胚胎胸腺上皮移植治疗 获得一 定疗效 23 T细胞信号转导缺陷 T细胞信号转导缺陷是T细胞膜分子及胞内信号转导
8、 分子表达异常或缺失所导致的一类免疫缺陷病 T细胞膜分子是T细胞发育分化 执行免疫功能的物 质基础 由于膜分子和信号转导分子异常 T细胞 识别抗原 转导抗原信号发生障碍 免疫功能受阻 患者出现细胞免疫缺陷的一系列症状 24 比如 TCR复合体的表达缺失及信号转导异常 协同刺激信号分子的表达缺失 细胞因子及其受体表达缺失 25 3 原发性联合免疫缺陷病 一类由T B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间 相互作用所致的疾病 临床特征表现为 免疫细胞 数目减少 严重 持久的病毒及机会性感染反复发 作 接种麻疹 牛痘 BCG等减毒活疫苗 可诱发 严重的全身性感染而致死 患者多因感染在1 2岁内 死亡 26
9、1 性联重症联合免疫缺陷病 本病是一种体液免疫 细胞免疫同时有严重缺 陷的疾病 一般T细胞免疫缺陷更为突出 27 其发病机制是IL 2受体 链基因发生突变 而IL 2受体 链不仅组成IL 2R 也是IL 4R IL 7R IL 9R IL 15R的共有亚单位 而IL 2 IL 4和IL 7是T B细胞 发育过程中参与信号转导和调控分化最为关键的几类 细胞因子 因此 IL 2R 链基因突变必将导致T B 细胞发育分化障碍 28 患儿外周血T细胞及NK细胞数目减少 B细胞数目正常但功能障碍 Ig水平低下 表现为对各种病原微生物都易感 常发生反复肺部感染 口腔念珠菌 感染 慢性腹泻 败血症等 在治疗
10、方面可选用正常骨髓干细胞移植或同胞兄妹骨髓移植 但供体 骨髓中T细胞介导的移植物抗宿主反应 GVHR 往往造成治疗失败 29 2 常染色体隐性遗传缺陷病 腺苷脱氨酶 adenosine deaminase ADA 和嘌呤 核苷磷酸化酶 purine nucleotide phosphorylase PNP 基因缺陷所致 30 ADA和PNP基因缺陷导致相应两类酶缺乏 核苷酸 代谢产物dATP和dGTP分解障碍 大量蓄积 抑制 核糖核苷酸还原酶 影响T B淋巴细胞DNA的合成 与复制 尤其是对早期淋巴细胞有毒性作用 从而 抑制淋巴细胞的成熟和分化 造成T B细胞的联合 缺陷 31 MHC 类分子
11、缺陷所导致的SCID也属于常染色 体隐性遗传 这类疾病不是MHC基因缺陷所致 而 是因为决定MHC基因表达的调控分子的基因缺陷所 引起 32 其中MHC 类分子缺乏症是由于淋巴细胞TAP基因发生突变 不能 将内源性抗原肽转运入内质网中 影响抗原肽与MHC 类分子的结 合 导致T细胞在胸腺阳性选择受阻 外周CD8 T细胞数目和功能障 碍 患者常表现为慢性呼吸道病毒感染 33 MHC 类分子缺乏症也称为裸淋巴细胞综合征 胸腺基质细胞MHC 表达缺陷则影响CD4 T细胞阳 性选择 发育障碍 使得外周CD4 T数量减少 APC 表面MHC 表达缺陷则其提呈抗原功能发生障碍 不能有效启动免疫应答 临床表
12、现为迟发型超敏反应 和对TD Ag的体液免疫应答缺陷 对各类病原体易感 34 3 伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病 本病又称Wiscott Aidrich综合征 是一种X染色体隐 性遗传性免疫缺陷病 多见于男孩 临床表现为湿疹 血小板减少及反复感染 免疫缺陷早期表现为对多糖类抗原的体液免疫应答不 全 患儿对肺炎球菌和其他带多糖荚膜的细菌特别易 感 35 随着年龄增长 逐渐出现细胞免疫缺陷 易患病毒 和卡氏肺孢子虫感染 因血小板功能下降而常伴明显的出血倾向 各种疾 苗接种后 抗体形成反应微弱 T细胞功能欠佳 患 者中恶性淋巴瘤发病率较高 骨髓移植对有些患有 一定疗效 36 4 毛细血管扩张性共济失
13、调综合症 本病是常染色体隐性遗传性疾病 常累及幼儿 一般 2岁开始起病 兼有T B细胞免疫缺陷 临床特点包括小脑性共济失调 眼结膜和皮肤毛细血 管扩张 反复鼻窦及肺部感染等 关于本病出现多系统异常的机制 尚无一致的见解 可能与DNA修复功能障碍有关 患者并发恶性淋巴 瘤的机率甚高 37 4 补体缺陷病 多为常染色体隐性遗传 属最少见的原发性免疫缺 陷病 参与补体激活的固有成分 补体调节蛋白或补体受 体中任一成分缺陷均可导致疾病的发生 主要表现为抗感染能力低下 易发生化脓性细菌感 染 38 C1INH缺陷最为常见 可引起遗传性血管神经性水肿 C1INH可抑制 体内C1自发性激活以及凝血因子 激肽
14、和纤溶系统的激活 当其缺 乏时 上述系统过渡激活并大量消耗 在激活过程中生成C2激肽和缓 激肽能使毛细血管扩张 通透性增高 患者表现为皮肤和黏膜水肿 严重者可因喉头水肿窒息死亡 39 5 吞噬细胞缺陷病 吞噬细胞数量减少 游走功能障碍 吞噬能力虽正 常 但由于胞内缺乏各种消化病原的酶而丧失了杀 灭和消化病原的能力 患者对致病与非致病微生物均易感 因而易发生化 脓性细菌或真菌的反复感染 轻者仅累及皮肤 重 者感染了重要器官而危及生命 40 慢性肉芽肿病是吞噬功能缺陷中最常见的一种 发病机制是编码还原型辅酶 NADPH 氧化酶 系统的基因缺陷 导致氧依赖的杀菌功能减弱 吞 噬入胞内的细菌不但不能被
15、完全消化 反而在吞噬 细胞内寄生 繁殖 持续的慢性感染刺激CD4 T细 胞 形成肉芽肿 患者表现为反复发作的慢性化脓 性感染 淋巴结 脾脏 肝脏 骨髓等组织中出现 化脓性肉芽肿 41 获得性免疫缺陷病 42 感染 麻疹 结核病 巨细胞病毒感染等 恶性肿瘤 何杰金病 急慢性白血病等 自身免疫性疾病 SLE 类风湿性关节炎等 蛋白丧失 肾病综合征等 营养不良 免疫球蛋白合成不足 某些其他疾病 糖尿病等 免疫抑制治疗 许多疾病可伴发获得性免疫缺陷病 包括 43 继发性免疫缺陷病较原发性者更为常见 但无特征 性的病理变化 本病的重要性在于机会性感染所引 起的严重后果 因此及时的诊断和治疗十分重要 本节
16、着重途述发病率日增而死亡率极高的获得性免 疫缺陷综合征 AIDS 艾滋病 44 获得性免疫缺陷综合征 AIDS 45 获得性免疫缺陷综合征 acquired immunodeficiency syndrome AIDS 自1981年首先由美国疾病控制中心 报道以来 在全球日益蔓延 根据2007年世界卫生组织的调查估计 目前世界上已 有3200万人携带人类免疫缺陷病毒HIV 目前流行最 严重的是非洲南部 其次为亚洲 本病的主要特点为 T细胞免疫缺陷 伴机会性感染和 或 继发性肿瘤 46 临床表现为发热 乏力 体重下降 腹泻 全身淋 巴结肿大及神经系统症状 50 患者有肺部机会性卡氏肺孢虫感染 其他机会 性病原有曲霉 白色念珠菌 隐球菌 巨细胞病毒 疱疹病毒和弓形虫等 此外 约有1 3患者有多发性Kaposi肉瘤 淋巴瘤等 病情险恶 死亡率高 47 AIDS的传染源主要是HIV携带者和AIDS患者 HIV存在血液 精液 阴道分泌物 乳汁和唾液中 主要传播途径 性接触传播 血液传播 母婴垂直传播 48 HIV属于逆转录病毒 病毒呈球形 电镜下可见一致密的圆锥状核心 内 含病毒RNA分子和酶
