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1、1 内分泌及代谢疾病 的药物治疗 临床药理教研室 汪建云 2 正常人每日分泌正常人每日分泌T T 4 4 75 g75 g T T 3 3 25 g 25 g T T 3 3 为主要的生物活性物质 其活性为为主要的生物活性物质 其活性为T T 4 4 的的4 4倍 倍 T T 4 4 可经可经5 5 脱碘酶脱碘酶作用转化为作用转化为T T 3 3 甲状腺激素 甲状腺分泌的有生物活性的激素有 甲状腺素 又名四碘甲腺原氨酸 T4 三碘甲腺原氨酸 T3 3 甲状腺激素类的化学结构 4 二 甲状腺激素的生物学作用 v促进生长发育 v对代谢的影响 v心血管 甲状腺激素促进生长发育作用 最明显是在婴儿时期
2、 在出生 后头四个月影响最大 它主要 促进骨骼 脑和生殖器官的生 长发育 若先天或幼年时缺乏 甲状腺激素 会引起呆小病 1 产热效应 甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量 增 加产热效应 甲状腺激素使基础代谢率增高 2 对三大营养物质代谢的作用 正常情况下促进蛋白质的 合成 促进糖吸收及外周组织对糖的利用 加速脂肪分解 分泌过多时 使蛋白质大量分解 加速糖和脂肪代谢 因而消瘦无力 3 对水盐代谢的影响 甲状腺功能低下时 Na Cl 储留 大量粘蛋白沉积于皮下 产生粘液性水肿 对CA反应性增加 神经过敏 震颤 心跳加快 血压升 高 5 分泌过少 呆小病 cretinism 粘液性水肿 myxede
3、ma 单纯性甲状腺肿 分泌过多 甲状腺功能亢进症 hyperthyroidism 简称 甲亢 6 一 概述 v甲状腺功能亢进症 简称甲亢 是指由多 种病因导致甲状腺激素 TH 包括T3 T4合成过多 释放入血所引起的氧化 过程加快 代谢率增高的一组常见内分 泌疾病 第一节 甲状腺功能亢进症 7 Graves病 GD v又称毒性弥漫性甲状腺肿 是甲状腺功能 亢进最常见病因 主要是在遗传基础上因 精神刺激等应激因素作用诱发的自身免疫 反应所致 v临床表现 甲状腺肿大 高代谢症候群 突眼 胫前粘液性水肿或指端粗厚等 8 发病机制 v本病以遗传易感为背景 在感染 精神创 伤等因素的作用下 诱发体内的免
4、疫功能 紊乱 v机制 遗传 Ts Th B淋巴细胞在Th 辅助下产生自身Ab TSI TH合成 释放入 血 甲状腺增生 9 临床表现 三高症群 v高代谢症群 怕热多汗 糖耐量降低 体重锐减 v高神经应激症群 神经过敏 多言好动 紧张焦躁 手舌震颤 v高循环动力症群 心动过速 心律失常 早博 房颤 心脏 扩大及心力衰竭 脉压差增大周围血管征 10 弥漫性对称性肿大 质软 无压痛 震颤及血管杂音 重要体征 甲状腺肿 11 眼征 单纯性突眼 v突眼度 18mm v瞬目减少 v平视时角膜上缘外露 v下视时眼睑下落滞后 于眼球 v上视时前额皮肤不能 皱起 v辐凑不良 12 浸润性突眼 v眼球突出18 3
5、0mm v两侧不对称 v眼部刺激症状 v眼睑肿胀 肥厚及结膜水肿充血 v严重者眼球固定 眼睑闭合不全 角膜外露形 成溃疡 甚至失明 v预后不良 13 局部粘液性水肿 胫前粘液性水肿 14 特殊临床表现特殊临床表现 甲亢危象甲亢危象 早期表现为原有甲亢症状加重 继而出现 v高热 体温 39 v心率快 140 240次 分 可伴房颤或房扑 v体重锐减 烦躁不安 呼吸急促 v大汗淋漓 厌食 恶心 呕吐 腹泻等 终至 虚脱 休克 昏迷 v部分患者可伴有心衰或肺水肿 偶有黄疸 v白细胞总数 中性粒常升高 FT3 FT4升高 15 二 治疗原则 治疗目的 控制甲亢症状 使血清中甲状腺激素水 平降到正常 促
6、进免疫功能的正常化 药物治疗原则 1 长期用药原则 至少1 5 2年 2 规则用药原则 初治期 减量期 维持期 3 安全用药原则 血象检查 16 三 抗甲状腺药物三 抗甲状腺药物 碘和碘化物 放射性碘 受体阻断药 硫氧嘧啶类 甲硫氧嘧啶 MTU 丙硫氧嘧啶 PTU 硫脲类 咪唑类 甲巯咪唑 他巴唑 卡比马唑 甲巯咪唑的衍化物 17 一 硫脲类 v 化学结构 v 药理作用 v 体内过程 v 应用 v 不良反应 分为硫氧嘧啶类和咪唑类两大类 前 者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶 他巴 唑 后者有甲巯咪唑和卡比马唑 甲亢平 甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑甲亢平 本类药物口服吸收迅速 能通过胎盘 乳汁中浓度
7、也高 丙硫氧嘧啶作用快而 短 还可抑制T4在外周转化为T3 可用 于治疗甲状腺危象 卡比马唑 须转化为甲硫咪唑才起作用 起效慢 硫脲类的主要作用是抑制过氧化物酶催化 的碘的活化 碘化及藕联 抑制甲状腺激 素的合成 不影响释放 故须待储存的 激素消耗到一定程度才能显示疗效 显效 慢 可反馈性的增加TSH 因此可使甲 状腺细胞和血管增生肥大 1 甲状腺功能亢进的内科治疗 2 甲状腺手术前准备 3 甲状腺危象的综合治疗 1 瘙痒 药疹等过敏反应 2 粒细胞下降 为最重要的不良反应 3 黄疸和中毒性肝炎 18 一 硫脲类 药物相互作用 v合用抑制甲状腺功能 磺胺类 对氨基 水杨酸 酚妥拉明 维生素B1
8、2等药物 减量 v明显延缓硫脲类起效时间 碘剂 不应同 用 19 二 碘和碘化物 v 药理作用 v 应用 v 不良反应 常用复方碘溶液 又称卢戈氏液 含碘5 碘化钾10 也有 单用碘化钾或碘化钠的 神农 本草经 记载用海带治 瘿瘤 是最早用含碘食物治疗甲状腺 病的文献 小剂量 大剂量 碘剂有抗甲状腺作用 它主要抑制甲状腺激素的释放 也可拮抗TSH 因此腺体血管减 少 体积变小变硬 显效快 1 防治单纯性甲状腺肿 2 处理甲状腺危象 3 甲状腺手术前准备 术 前2周使用 血管神经性水肿 慢性碘中毒 局部刺激症状 20 三 放射性碘 131I v 药理作用机制 辐射 射线等 损伤甲状腺实质 v 临
9、床应用 甲状腺摄碘功能测定 射线 口服后分别于 1 3 24h测定甲状腺放射性 计算摄碘率 甲亢时摄碘率高 摄碘高峰时间前移 甲减时摄碘率低 摄碘高峰时间移后 甲状腺功能亢进治疗 射线 21 四 肾上腺素受体阻断药 v临床应用 甲亢 甲亢危象辅助治疗 v药理作用机制 控制交感 肾上腺素系统兴奋所致症状 1 受体阻断 心率下降 中枢 受体阻断 减轻焦虑 阻断外周NA能神经末梢突触前膜 2 受体 减少NA释放 对抗CA的作用 适当减少T3 T4分泌 心得安 抑制T4 T3 22 五 甲状腺素 v目的 预防药物性甲减 反馈抑制TSH分泌 防止甲状腺肿大和突 眼 v一般在抗甲状腺药物减量期开始应用 2
10、3 四 甲状腺危象的治疗 v首选PTU 抑制TH合成 抑制T4 T3 v复方碘溶液口服 抑制TH释放 v心得安 抑制T4 T3 v氢化可的松 降低外周对TH的反应性 纠正危 象时可能存在的相对肾上腺皮质功能不全的应 激反应 v对症治疗 降温及其它支持治疗 24 第二节 甲状腺功能减退症 一 概 述 v甲状腺功能减退症 甲减 是由于甲状 腺激素合成及分泌减少 或其生理效应 不足所致机体代谢降低的一种疾病 v按病因分为 原发性甲减 继发性甲减 促甲状腺激素或甲状腺激素不敏感综 合症 25 临床表现 v成年型甲减 多见于女性 一般表现 怕冷 少汗 乏力 少言懒动 食欲减 退而体重增加 粘液性水肿 表
11、情淡漠 面色苍白 眼睑浮肿 唇 厚舌大等 神经精神系统 记忆力减 退 智力低下 26 临床表现 v成年型甲减 肌肉 关节 肌软弱无力 关节病变 关节 腔积液 心血管 窦性心动过缓 消化系统 厌食 腹胀 便秘 严重者麻痹 性肠梗阻或粘液水肿性巨结肠 粘液性水肿昏迷 嗜睡 低温 35 呼吸徐缓 心动过缓 血压下降 甚至昏迷 休克而危及生命 27 临床表现 v呆小病 初生时体重较重 不活 泼 不主动吸奶 呆小 病 起病越早 病情越 严重 体格智力发育迟缓 表 情呆钝 眼距增宽 鼻 梁扁塌 唇厚流涎 舌 大外伸 囟门增大 关 闭延迟 四肢粗短等 28 二 治疗药物选用 v甲状腺片 家畜甲状腺的干燥粉末
12、加工而成 含有T3 T4 小剂量开始 应用时观察有无心脏方面的不 良反应 尤其是老年人 缺点 口服后需先消化水解才能从肠道吸收 T4 T3 且T3 T4含量不够稳定 并含 不具活力的碘化合物 29 v左甲状腺素 作用较慢 持久 患者容易耐受 剂量易于 掌握 半衰期长 血清浓度较稳定 适合于长期替 代治疗 v三碘甲状腺原氨酸 人工合成的甲状腺制剂 半衰期短 需每日 多次口服 适用于粘液性水肿昏迷患者的抢救 30 三 治疗原则 v1 终身替代治疗 终身性疾病 需甲状腺素维持治疗 小 剂量开始 缓慢增加 缓慢减量 轻症口服甲状腺片 左甲状腺素 2 对症治疗原则 重症患者除口服甲状 腺片 左甲状腺素外
13、 需对症治疗 如升 压 给氧 输液 控制感染及心衰等 31 糖尿病糖尿病diabetes mellitusdiabetes mellitus 是由多种病因导 是由多种病因导 致致胰岛素分泌和 或 利用障碍胰岛素分泌和 或 利用障碍 引起以慢 引起以慢 性高血糖为特征的代谢疾病 性高血糖为特征的代谢疾病 1 患者人数 亿 3 2 5 2 1 5 0 5 0 1 20 1 35 1 75 2 39 3 00 1994年1997年2000年2010年2025年 在发达国家上升45 在发展中国家上升200 糖尿病患病率呈全球性 增加 发展中国家尤为 明显 第三节第三节 糖尿病的药物治疗评价糖尿病的药物
14、治疗评价 32 一 概一 概 述述 中国糖尿病流行情况中国糖尿病流行情况 3 50 3 00 2 50 2 00 1 50 1 00 0 50 0 00 0 67 2 51 3 21 患病率 1980年1994年1995年 15年上升约4 5倍 现有糖尿病患者4千万 发病率约5 6 其中超过 95 以上的患者为2型糖尿病 33 一 概一 概 述述 临床分型临床分型 胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织 对胰岛素敏感性降低对胰岛素敏感性降低 胰岛胰岛 细胞破坏 使胰岛细胞破坏 使胰岛 素分泌绝对不足素分泌绝对不足 妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断 的糖尿病或糖耐量异常的糖尿病
15、或糖耐量异常 2型NIDDM 1型IDDM 妊娠期糖尿病 其他特殊类型 胰岛细胞功能的遗传缺陷 胰岛素作用的遗传缺陷 内分泌系统疾病 感染 药物或化学物质等 34 一 概一 概 述述 病因和发病机制 1型糖尿病 在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛 细胞自身免疫引起胰岛 细胞损伤 在环境因素中病毒感染是重要因素 病毒感染 可直接损伤胰岛组织引起糖尿病 也诱发自身 免疫反应导致糖尿病 3535 环境因素 遗传因素 免疫紊乱 HLAII类基因 DR3和DR4 病毒感染 柯萨奇 某些食物 牛奶 化学制剂 胰岛 细胞免疫性损害 GAD ICA IAA等 1型糖尿病 胰岛 细胞进行性广泛破 坏达90
16、 以上至完全丧失 1 型 糖 尿 病 36 2型糖尿病 1 遗传因素 2型糖尿病具有更强的遗传倾向 较1型更明显 有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增 高 为后者的3 40倍 糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身 而 是遗传易发生糖尿病的体质 单卵双生共显率单卵双生共显率 90 90 100100 37 2 环境因素 肥胖常常是糖尿病的早期状态 是重要的诱发 因素 特别是中心型肥胖 是决定糖尿病危险 因素的一个重要原因 饮食结构的改变 高脂 高热量 食物摄入的 增加 营养过剩 成为糖尿病的发生因素 3 体力活动减少 4 应激 3838 遗传 环境 2型糖尿病 2型糖尿病的发病机 制 正 常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌异 常 糖尿病基因 糖尿病相关基因 肥胖 饮食 活动 年龄 岁 20 30 40 50 60 3939 40 临临 床床 表表 现现 代谢紊乱 三多一少 即多尿 多饮 多食 体重减 轻 1型糖尿病患者三多一少症状明显 2型糖尿病患者起病缓慢 症状相对较轻甚至 缺少症状 有的仅表现为乏力 有的出现并发 症后促使其就诊 如视物模糊 牙周炎 皮肤 感染等 41 胰岛素不足 胰岛素
