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1、胃粘膜保护研究进展 内 容 胃粘膜保护 认识史 胃粘膜保护 细胞与分子机制 胃粘膜保护 药物作用机制 n小结 内 容 胃粘膜保护 认识史 胃粘膜保护 细胞与分子机制 胃粘膜保护 药物作用机制 小结 18世纪 法国自然科学家Reaumur发现 将胃液注入其他任何体腔如气道 胸腔 腹腔 关节腔都会引起 炎症坏死 唯独胃液为什么不能 消化自身呢 胃液为什么不能消化自身 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 P31 1 Werther LJ The Mount Sinai Journal of Medicine 2000 67 1 41 53 2 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上
2、海科学技术出版社 2004 P31 1855年 法国实验生理学家Bernard提出 胃壁包绕胃酸 就象瓷器一样 耐腐蚀 胃象瓷器一样耐腐蚀 攻击 防御因子的平衡是 维护胃健康的基础 Protective Factor Aggressive Factor 1963年 Shay和Sun提出 胃粘膜攻击 防御因子 平衡理论 1 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 序1 2 Hotta Trends in Glycoscience and Glycotechnology 2000 12 63 59 68 1964年 Davenport发现 胃粘膜具有阻止H 自胃腔向粘膜内扩散的
3、屏障 作用 1 1975年 美国密歇根州Upjohn药厂Robert发现 前列腺素对胃粘膜有保护作用 提出细胞 保护 Cytoprotection 的概念 2 1 Davenport HW Digestion 1972 5 162 2 Robert A Gastroenterology 1977 77 764 阻H 屏障 和 前列腺素 的发现 全面阐述胃粘膜保护机制 1996年 Wallace全面阐述胃粘膜屏障 根据解剖和功能将 胃粘膜的防御修复分为五个层次 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 序2 1 粘液 HCO3 屏障 2 上皮层屏障 3 胃粘膜血流 4 免疫细胞
4、 炎症反应 5 修复重建因子 胃粘膜防御修复五个层次 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 P32 厚度 平均180 m 呈连续性分布 主要成分 保护作用 润滑与机械保护 阻止细菌 抗H 反弥散 胃粘液 胃腔内可溶性粘液与食物相混 上皮表面粘液凝胶层 粘液细胞囊泡内粘液 防御修复第一层次 粘液 HCO3 屏障 H HCO3 减慢H 扩散 形成PH阶差 表层 糖蛋白 次层 磷脂 1胃粘膜病变的病理学探讨 医学论坛 日本 1992 2 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 P33 1 Digestion 1986 35 182 8 2 胃粘膜损伤与保护
5、基础与临床 上海科学技术出版社 2004 P35 防御修复第二层次 上皮屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈 免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新 人胃上皮细胞每分钟脱落50万个 2 4日完全更新一次 正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察 正常胃粘膜上皮层 HE 运输氧 养分 胃肠激素 维持胃粘膜的 结构功能与更新 促进粘液生成和分泌 胃粘膜毛细血管含有 窗孔 结构 摄取 壁细胞产生的HCO3 运输至上皮细胞分 泌入粘液层 如酸或其他损伤因子反流入粘膜 将引 起神经介导的GMBF升高 对限制损伤促 进修复意义重要 前列腺素 PGs 一氧化氮 NO 降钙素基
6、因相关肽 CGRP 能显著增加GMBF 防御修复第三层次 胃粘膜血流 胃粘膜血流 Gastric Mucosal Blood Flow GMBF 在保护机制 中处于基础地位 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 巨噬细胞 肥大细胞定居在固 有层 作为警戒细胞感受异体 成份 释放炎性介质 增加粒 细胞浸润 形成适当炎症反应 炎症是 双刃剑 既有防御 作用 其产生的 氧自由基 也有损伤作用 防御修复第四层次 免疫细胞 炎症反应 1 Classification and Grading of Gastritis the updated Sydney System America
7、n Journal of Surgical Pathology 1996 20 10 1161 81 2 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 Normal Mild Moderate Marked EGF Epidermal Growth Factor 表皮生长因子 单链多肽 生理 状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌 粘膜损伤时溃疡区 附近多能干细胞 ulceration associated cell lineage 能合成并分泌大 量EGF 在局部与EGF受体结合 促进上皮修复 1Tarnawski A et al Scand J Gastroenter
8、ol 1995 30 Suppl 208 9 13 2 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 防御修复第五层次 修复重建因子 1 早期修复 损伤后数分钟 EGF促进损 伤周边 愈合带 上皮细胞移行覆盖创面 晚期修复 EGF促进上皮细胞分裂 分化 增殖 完成再上皮化 促进某些低分化 细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管 转化为腺体 bFGF basic Fibroblast Growth Factor 碱性成纤维生长因子 几乎机体所有细胞都有表达 溃疡局部成纤维细胞 血管内 皮细胞能生成并释放bFGF 显著促进肉芽组织内新生血管生 成 1Tarnawski A et al Sc
9、and J Gastroenterol 1995 30 Suppl 208 9 13 2 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 防御修复第五层次 修复重建因子 2 小分子多肽 带有三对二硫键 呈三叶状结构 非常稳定 能抗酸 抗蛋白 酶分解 抗热 有三种类型 以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达 保护作用 与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物 加强粘液凝胶层 是粘膜损伤的快速反应肽 在早期修复阶段上调表达 愈合带上皮 基侧面受体结合腔内三叶肽 与EGF协同 促进上皮细胞的迁移修复 其它防御修复因子 三叶肽 TFF1 遍布胃上皮 TFF2 远端胃上皮和十二指肠腺 TFF3 全小肠
10、和大肠上皮 1 国外医学药学分册 2001 28 5 257 63 2 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 P353 自由基清除系统 其他防御修复因子 巯基 氧自由基清除系统 胃粘膜易受腔内刺激 激发免疫细胞炎症反应 胃粘膜富含非蛋白巯基 NPSH 95 以上为还原型谷胱甘肽 GSH 谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶 白细胞 浸润 生成 胃粘膜损伤 氧自由基 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 P36 生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白 正常状态下低水 平表达 与蛋白转位 折叠和装配有关 称 分子伴侣 应激状态下 热休克 葡萄糖饥饿 病原菌感染
11、等 高表达 抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 其他防御修复因子 热休克蛋白 HSP HSP70在大鼠应激状态下 胃粘膜组织的表达 世界华人消化杂志 2002 10 8 969 71 内 容 胃粘膜保护 认识史 胃粘膜保护 细胞与分子机制 胃粘膜保护 药物作用机制 达喜 抗酸抗胆汁的胃粘膜保护剂 小结 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物 胃粘膜保护剂 胃粘膜防御修复系统是立体 多层次 相互联系 的网络体系 能显著增强胃粘膜防御修复系统的药物 即胃粘 膜保护剂 胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 胃粘膜保护的药效机制 覆盖形成保护层 隔离损伤因子 粘液糖蛋白 磷脂 HCO3 上
12、皮细胞更新速度 前列腺素 血流量 巯基 氧自由基 EGF及其受体 bFGF及其受体 药物保护胃粘膜作用机理 含以下环节 1中国医院用药评价与分析 2003 3 3 133 7 2国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 胃粘膜保护剂药效学分类 单纯胃粘膜保护剂 前列腺素类衍生物 替普瑞酮 瑞巴派特 吉法酯 麦滋林 硫糖铝 兼有杀Hp作用 铋剂 兼有抗酸作用 氢氧化铝 兼有抗酸抗胆汁作用 铝碳酸镁 达喜 国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 胃粘膜保护剂药代动力学 二种作用方式 吸收入血 全身性作用
13、前列腺素类衍生物 替普瑞酮 瑞巴派特 吉法酯 麦滋林 不吸收入血 消化道局部作用 铋剂 铝剂 硫糖铝 铝碳酸镁 国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 常用胃粘膜保护剂 前列腺素类衍生物 代表药物 米索前列醇 喜克溃 药动力学 口服1 5小时后完全吸收 肝肾肠胃组织浓度高 75 随尿排出 药效学 增加胃粘液合成与分泌 促进HCO3 分泌 增加胃粘膜血流 抑制胃酸分泌 不良反应 腹泻 妊娠子宫收缩 孕妇禁用 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 2胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社
14、2004 有效成分 萜的衍生物 药动学 口服吸收后广泛分布于各组织 以消化道 肝胰 肾组织 浓度高 大多以原形经呼吸道 肾脏和粪便排出 药效学 促进胃粘液分泌 粘液糖蛋白及磷脂的合成 促进前列腺素合成 改善胃粘膜血流量 不良反应 有时有便秘 腹泻 肝脏GPT升高 胆固醇升高 头痛等 常用胃粘膜保护剂 替普瑞酮 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 2MIMS 中国药品手册年刊 2003 常用胃粘膜保护剂 瑞巴派特 有效成分 瑞巴派特 膜固斯达 药动学 口服吸收良好 0 5 4小时血药浓度达峰 半衰期2小时 大部分以原药从尿排出 药效学 增加胃
15、粘液量 增加前列腺素合成 增加胃粘膜血流量 清除氧自由基 促进EGF及其受体表达 不良反应 可有白细胞减少 肝脏GPT升高 血尿素氮升高 眩晕等 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 2胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 有效成分 L 谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸 水溶性奥是来自甘菊花的成分 药动学 口服后1 2小时达最大血药浓度 肝肾浓度高 药效学 促进前列腺素合成 营养胃粘膜 促进细胞增殖 不良反应 偶有肝脏GPT升高 颜面潮红 便秘 腹泻等 常用胃粘膜保护剂 麦滋林 艹 1麦滋林药品说明书 2胃粘膜损伤与保
16、护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 3国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 常用胃粘膜保护剂 吉法酯 有效成分 金合欢乙酸香叶醇酯 药动学 口服易吸收 广泛分布于各组织 胃肠组织浓度较高 经 肝脏代谢 药效学 促进前列腺素合成 促进胃粘膜上皮的再生与修复 不良反应 偶见心悸 口干 便秘等 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 2胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 代表药物 胶体次枸橼酸铋 药动学 口服后胃肠道吸收极少 绝大部分随粪便排出 药效学 与粘液中糖蛋白结合成形成铋复合物 主要覆盖溃疡 面 形成保护屏障 刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌 刺激内源性前列腺素释放 改善胃粘膜血流 杀灭Hp 不良反应 口内有氨味 舌苔及粪便呈黑色 常用胃粘膜保护剂 铋剂 1国家食品药品监督管理局药品评审中心主编 药物临床信息参考 四川科学技术出版社 2004 2胃粘膜损伤与保护 基础与临床 上海科学技术出版社 2004 常用胃粘膜保护剂 硫糖铝 有效成分 蔗糖硫酸酯的碱式铝盐
