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1、甘露醇应用指南 平原县第一人民医院 荆永建 甘露醇的药理机制和特点 20 的甘露醇是六碳多元醇 其分子量为163是尿素的三倍 PH值为5 7 为高渗透压性脱 水剂 无毒性 作用稳定 甘露醇静脉注入机体后 血浆渗透压迅速提高主要分布在细胞外液 仅有一小部分 约为 总量的3 在肝脏内转化为糖元 绝大部分 97 经肾小球迅速滤过 造成高渗透压 阻碍肾小管对水的再吸收 同时它能扩张肾小动脉 增加肾血流量 从而产生利尿作用 所以甘露醇对机体的血糖干扰不大对患有糖尿病的患者仍可应用 由于血浆渗透压迅速 提高形成了血 脑脊液间的渗透压差 水分从脑组织及脑脊液中移向血循环 由肾脏排出 使细胞内外液量减少 从而
2、达到减轻脑水肿 降低颅内压目的 甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收 最终使脑脊液容量减少而降低颅内压 此外 甘露醇还是一种较强的自由基清除剂 能较快清除自由基连锁反应中毒性强 作用 广泛的中介基团羟自由基 防止半暗区组织不可逆性损伤而减轻神经功能损害 降低血液 粘稠度 改善循环 故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床 甘露醇的降颅压作用 不仅是单纯的利尿 而且主要在于造成血液渗透压增高 使脑组织 的水分吸入血液 从而减轻脑水肿 降低颅内压 一般在静脉注射后20分钟内起作用 2 3小时降压作用达到高峰 可维持4 6小时 常用剂 量为0 25 0 5克 kg 次成人一次用量 副作用 多年
3、的临床实践证明 甘露醇除了能引起低钾 诱发或加重心衰 血尿 肾功不 全 肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症 使脑水肿加重 甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性 甘露醇只能移除正常 脑组织内的水分 而对病损的脑组织不仅没有脱水作用 而且由于血脑屏障破坏 甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内 造成病灶内脑水肿形成速度加 快 程度加重 对于脑缺血患者 由于缺血区血管的通透性增强 甘露醇分子易 由血管内进入缺血区细胞间隙 同时由于甘露醇不能够被代谢 过多的积聚导致 逆向渗透 从而使缺血区水肿加重 临床动物试验也证实5次以前有降低脑压 减轻脑水肿作用 5 7次后水肿反而加重 颅内压反跳明显 当血液
4、内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从 而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高 颅内再出血加重 以往的观点认为脑内出血是一个短暂的过程大约为30 40分 钟 随着血凝块的出现而停止 但随着影象学的不断发展和CT MRI应用于临床 后发现 大约有38 的脑出血患者的血肿在发病后24小时内 尤其是在6小时内 继续扩大其扩大范围是约为33 除了与机体本身的因素外 主要与不恰当的 使用甘露醇有关 甘露醇造成再出血的主要原因为 甘露醇使血肿外的脑组织脱 水后 可使血肿 脑组织间的压力梯度迅速加大 脑组织支撑力下降 从而使早 期血肿扩大 另一方面由于甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的
5、高 血容量 使血压进一步升高 加重活动性脑出血 其脱水剂的应用原则 1 根据病人的临床症状和实际需要 决定脱水剂的用量和用法 并密切观察颅 内压的动态变化 调整治疗方案 做到有效控制 合理用药 2 有意识障碍者 提示病灶范围较大 中线结构已受影响 可给予20 甘露醇 125毫升 静脉滴注 q4 6h 并观察病情和意识障碍的动态改变 注意用药后 症状是否缓解 以便调整用量和用药间隔时间 3 若病人昏迷程度加深 腱反射和肌张力逐渐降低 出现对侧锥体束征或去大 脑强直样反应时 为病灶扩大或中线结构移位加重的征象 除应给予20 甘露 醇250毫升静脉滴注 进行积极的脱水治疗外 并应加用速尿40mg 并
6、可短期内 加用地塞米松10 20毫克静脉滴注 每日1 2次 以上两药可同时或交替应用 4 临床症状较轻 病人神志清楚 无剧烈头痛 呕吐 眼底检查未见视乳头水 肿者 尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂 5 脱水剂一般应用5 7天 但若合并肺部感染或频繁癫痫发作 常因感染 中 毒 缺氧等因素 而使脑水肿加重 脱水剂的应用时间可适当延长 应用脱水剂的过程中 既要注意是否已达到了脱水的目的 又要预防过度脱 水所造成的不良反应 如血容量不足 低血压 电解质紊乱及肾功能损害等 总 结 1 用药时机 2 滴速问题 3 用量问题 4 使用多长时间 5 甘露醇的反跳机理及防范措施 用药时机 不推荐甘露
7、醇用作预防脑水肿 目前对甘露醇的使用时机还没有统一的观点 还有待于大规模的前瞻性研究 我们认为对脑出血患者甘露醇的应用时机 应考虑患者病情及血肿的大小及部位 等 注意个体化 随着CT和MRI的广泛应用 发现血肿明显扩大的患者比例较高 血肿的扩大至少与血压增高的程度 凝血功能 出血部位以及血肿形态等因素 有关 而一旦怀疑有活动性出血 甘露醇的使用应十分谨慎 因为甘露醇使血肿 以外的组织脱水后 可使血肿 脑组织间的压力梯度迅速增大 从而促使血肿扩 张或加重活动性出血 导致临床症状恶化 有人建议脑出血患者首次CT检查后 应采取积极的措施 维持患者的生命体征 严密观察病情变化 24 48小时后 复查C
8、T 若病情及血肿大小均稳定 则可使用甘露醇等渗透性药物 以帮助减 轻脑组织水肿 对于脑出血 这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为 止 在这段时间内应用甘露醇是危险的 因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内 血 肿内渗透压随之增高 加剧血肿扩大 对脑细胞损害加重 并有可能酿成恶果 一般6h后使用 但不能一概而论 要根据具体情况 只要有活动性颅内出血 甘露醇应用就是禁忌 滴速问题 滴速越快 血浆渗透压就越高 脱水作用就越强 疗效会越好 然而要注意患者的基础疾病 有心功能不全 冠心 病 肾功能不全的患者 滴速过快可能导致致命疾 病的发生 短暂的血容量升高可能引起急性心功能 不全 过多的
9、利尿可导致有效血容量不足 可引起 血粘稠度增高 会引起急性心肌梗死 脑梗塞 过 快的滴速可能对肾功能有损伤作用 一般要求在20min内滴完 要根据每个患者的不同 情况而定 用量问题 甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久 但对其用药剂量尚有争论 目 前有以下几种观点 1 使用甘露醇主张大剂量1 0g kg Wise等曾认为大剂量1 0g kg为有效 剂量 有效时间为4 6小时 用杂种犬实验 通过监测颅内压发现甘露醇 降颅内压最佳剂量亦为1 0g kg 但有效时间90 120分钟 他们认为对重 症颅内压升高的患者 如需要迅速有效地降低颅内压时 甘露醇剂量以 1 0g kg为宜 用药时间应在120分
10、钟内重复给药 但也有人认为 甘露醇 的剂量最大只能达每6小时1g kg 没有必要再加大剂量或缩短用药间隔 超过此剂量不能增加脱水作用 而只能增加副作用 2 有人主张使用小剂量甘露醇 0 2 0 5g kg 认为小剂量甘露醇降低颅 内压作用与大剂量相似 且可避免严重脱水 渗透失衡以及在大剂量时发 生甘露醇外渗 临床观察均发现采用0 5g kg的小剂量甘露醇治疗急性脑 血管病 疗效与大剂量相仿 且无毒副作用发生 采用首剂甘露醇 0 75g kg 以后每2小时给0 25g kg或直到血浆渗透压超过310mOsm L 这 种有规律和频繁使用甘露醇 颅内压变化较平稳 用量问题 目前多数学者认为 急性脑血
11、管疾病患者往往合并心肾功能的损害 大剂 量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担 小剂量甘露醇扩容 利尿 扩张肾 血管 对肾脏有保护作用 且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似 因此 小剂量甘露醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的 用量小 脱水降颅压作用就小 用量大 滴速快其副作用就相应增高 应根据患者的具体情况认真对待 小灶出血 可用20 的甘露醇125 150ml较快速静滴 每日2次或q8h 比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到125 250ml q4 8h 并 要考虑其基础疾病 有心功能不全 冠心病 肾功能不全倾向的要慎用 并根据不同情况适当加用速尿或 和白蛋白 如果患者有明显的心 肾 疾病应优选
12、速尿 一部分动物试验证明125ml与250ml其脱水作用无明显 差异 但也有试验表明剂量大者脱水作用有一定程度的增加 有量效关 系 最佳能够使病人血浆渗透压300 320mOsm L之间 使用多长时间 一般7 3天 个别严重者14 3天 甘露醇的反跳机理及防范措施 甘露醇的半衰期为 1 23 0 22 h 分布容积 Vd 为426 79ml 药物动力学特 性表现在体内消除快 分布不很广泛 蔡明虹等 11 研究表明 脑脊液中甘 露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢 甘露醇可以透过血脑屏障 并在脑 脊液中滞留 当血中甘露醇浓度降低时 脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度 形成新的渗透梯度 从而引起脑压反跳 反
13、跳时间多在给药后1小时 进一步的研究发现 高剂量组 760mg kg 用 药1 1 5小时后出现不同程度的反跳现象 测脑脊液中甘露醇浓度 0 91 0 64 mmol L 而低剂量组 400mg kg 无反跳现象 脑脊液中甘露醇 浓度较低为 0 65 0 53 mmol L 且脑压下降百分率优于高剂量组 颅内高压患者静注甘露醇降脑压时 剂量以400mg kg 输入速率不要超过 50mg kg min 为宜 这样既可达到最佳降压效果 又可防止脑压反跳 复习一下脑出血脑水肿相关知识 由于甘露醇的应用多见于急性脑外伤病人 特别是脑出血病人 所以有必要和大家复习 一下相关知识 脑出血脑水肿的形成及发展
14、 脑出血后脑水肿的形成涉及一系列机制 水 肿通常在起病3小时内形成 72小时达到高峰 随时间推移至少经历3个阶段 超早期 起 病数小时内 水肿形成是因为流体静力压和 血凝块回缩所致 第二阶段 2天内 涉及凝 血级联反应和凝血酶的作用 第三阶段 3天 及以后 的水肿形成是红细胞溶解和血红蛋 白释放所致 1 凝血酶与脑水肿 凝血酶在血肿周边水肿中的作用已经得到动 物实验和人体研究的证实 凝血酶具有神经 毒性介质的所有三大特征 1 凝血酶对脑是一种毒性物质 将其注入 基底节后能引起脑水肿 2 在血凝块中 凝血酶原转化成凝血酶的 量与周围水肿程度一致 3 凝血酶的特异性抑制剂能够明显减轻 ICH后脑水
15、肿形成 凝血酶还可破坏血脑屏障 2 炎症反应促进脑水肿的形成 动物试验证实 ICH后存在炎症反应 在脑 水肿形成过程中炎症介质如白细胞三烯 C4 LTC4 白细胞介质6 IL6 干扰素 IFN TFN和氧自由基等起作用 研究ICH血肿周围组织BBB 糖代谢 氧自由 基与脑水肿的动态关系发现 在脑水肿形成 的中期 24 48h 水肿主要是BBB受损通透 性增加所致 在后期 72h 则主要脑组织代 谢紊乱和氧自由基所致 3 血红蛋白和血浆蛋白对水肿形成 的影响 ICH患者血肿形成后 血液本身释放的某些 成分可能是血肿周围组织水肿的物质基础 正常情况下 脑组织细胞间隙中的血浆蛋白 含量非常低 但IC
16、H后患者血肿周围细胞间隙 中却可见血浆蛋白沉积 这可导致细胞间隙 胶体渗透压增高 使水分进入血肿周围组织 而产生水肿 4 ICH后血肿周围缺血 血肿周围脑组织缺血曾被认为是出血后继发性神经损伤的主要原因 但 陆续有研究提出相反的看法 Kidwell等的研究表明 血肿周围未发现局灶性脑缺血 而是出现弥漫性 低灌注 Mayer等对23例急性期 18h 和亚记性期 72h 患者进行动态 CT和SPECT检查发现 ICH发生最初几小时血肿周围组织缺血已很明显 而急性期和亚急性期ICH的血肿并没有发生明显变化 而平均水肿体 积增加36 血流缺乏区容积平均减少55 且CT水肿区多与SPECT灌 注缺损区相对应 证实血肿周围组织缺血是造成水肿的原因之一 我们对基低节区出血的5例患者 血肿量不超过30ml 于发病36h内和 第13天行氙 CT检查 测定血肿中心区和周围区及各自镜象区的血流 结果显示在出血早期 5 37h 血肿周边即存在血流量的降低 但血流绝 对值未达到一般所认为的可导致缺血损害的阕值 18ml 100g min 在出血后第13天时 我们发现血肿周边的血流减少情况并没有改善 这 说明在高
