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1、1中医药治疗子宫内膜异位症临床试验的文献评价作者：徐珉，司徒仪，老鹰荣，郭新峰，温泽淮，赖世隆 【关键词】子宫内膜异位症 摘要：【目的】对中医药治疗子宫内膜异位症的临床随机对照试验的科研设计质量进行系统评价。 【方法】按照临床流行病学/DME 方法和循证医学的原则，采用子宫内膜异位症中医药治疗文献评价表收集文献信息，建立文献数据库，进行描述性分析和一致性检验。 【结果】采用了随机对照方法的研究文献占 64%，但随机对照的质量欠佳；大部分研究缺乏诊疗标准或标准不一；盲法未被采用；无退出与失访病例的报道与分析；不良反应观察较少提及。 【结论】中医药治疗子宫内膜异位症的临床试验的设计和实施还存在很多
2、不足。 关键词：子宫内膜异位症/中药疗法；子宫内膜异位症/ 中西医结合疗法；中医药学文献；评价研究；循证医学 子宫内膜异位症（EM ）是育龄期妇女的常见病和疑难病，以渐进性痛经、不孕、性交痛、月经失调和卵巢巧克力样囊肿为主要临床表现。其发病率约占生育年龄妇女的 7%50%，不孕发生率高达 30%40%。 EM 是激素依赖性疾病，药物治疗的原则是抗雌激素和抑制促性腺激素的作用。目前最常用的西药有丹那唑、内美通、三苯氧2胺等，最昂贵的是抑那通等。手术治疗主要是通过去除异位病灶、松解粘连、切断神经通路从而缓解症状。常规药物和外科手术治疗对改善症状的效果是肯定的，但复发率高，不良反应较重。 中医无子宫
3、内膜异位症病名，有关论述散见于“痛经” 、“瘕” 、 “不孕”等篇中。中医药治疗这些疾病有数千年的历史，随着中西医结合妇科学的发展，中医药治疗 EM 的临床对照试验也屡见报道，然而这些试验的质量与疗效并没有得到系统评价，且 EM 自然病程复杂多变，远期疗效尚需要进行长期的随访观察。本研究将中医药作为一种独特治疗方法与安慰剂、西药治疗或手术治疗或不治疗进行比较，并对其研究方法进行评价。 1 资料与方法 11 研究对象 19792000 年间国内生物医学期刊发表的有关中医药治疗子宫内膜异位症患者的临床研究文献。 12 方法 121 检索词以“子宫内膜异位症”为主题词，以“中医疗法” 、“中药疗法”
4、 、 “中西医结合疗法”为副主题词进行文献检索。 122 检索数据库（1 ）中国生物医学光盘数据库（CBMdisc） ，检索年限：19792000；（2）中国中医药科技文献数据库（TCMLRS） ，检索年限：19842000 。 123 纳入文献标准（1 ）主要治疗方法为中医、中药或中西医结合疗法的临床研究；（2）随机对照试验（randomizedcontrolledtrials，RCT）或临床对照试验3（controlledclinicaltrial，CCT） ，无论是否采用盲法；（3 ）试验纳入一平行的对照组接受安慰剂、西药（丹那唑、内美通、三苯氧胺等）治疗或不治疗。中药联合西药与单用西药
5、对照比较的随机试验也被纳入。EM 的诊断标准包括妇科检查、B 型超声波诊断、部分病例结合 CT、MRI、CA125 值、腹腔镜检查及手术后病理检查诊断为 EM。结局测量综合了主要症状、体征、受孕与否、实验室指标等，具体包括痊愈、显效、有效、无效，血中 CA125、抗子宫内膜抗体(EmAb)的变化及副作用。 13 评价方法及内容 131 评价方法根据临床流行病学/DME 方法学的原则，结合所研究的疾病的特征，制定了子宫内膜异位症中医药治疗文献评价表 （简称评价表） 。正式评价前先由两名主要评价者各对 10 篇文献进行初评，通过评定者之间的一致性检验，认为该评定表具有较高的信度，再由一位主要评价人
6、员采用该表对符合纳入标准的RCT 文献进行信息采集。 132评价表的主要内容及评价者的一致性检验子宫内膜异位症中医药治疗文献评价表分为 4 部分，共有 33 个条目，部分条目下设有子条目。内容涉及临床科研设计的主要原则及 EM的特性。包括文献的一般情况、疾病的诊断及纳入、排除标准、试验设计方案（对照设立、样本含量估计、组间均衡性比较、对照药使用情况、随机化方法、盲法的运用） 、干预措施及用药情况、疗效判定标准（有无区分主要和次要结局指标） 、统计处理、退出与失访4情况、不良反应的记录和分析、研究结论的评价等。正式评价时由研究小组负责人抽取 10 份有代表性的文章，由两名评价者独立进行评价后，进
7、行各条目的一致性检验，根据 Kappa 统计值检验评价者之间的一致程度。 2 结果 21 文献检出情况 两数据库各检出相关题录 316 条、343 条。将所有题录进行电脑检对加人工检对，剔除重复部分，剩下的总题录共 424 条。其中与子宫内膜异位症临床治疗有关的文献题录共有 203 条，剔除综述、经验总结、理论探讨、动物实验研究、个案报道文献，最后获得的原始文献共有 99 篇。13 篇 RCT 文献113共报告了 1?076例 EM 患者，分别接受中医药治疗与对照治疗（4 篇丹那唑治疗3，5，9，10 ，1 篇内美通治疗12 ，2 篇三苯氧胺治疗6，13 ， 1 篇妇康片治疗7 ，1 篇米非司
8、酮治疗 8 ，3 篇激素联合治1，2，4 ，1 篇田七痛经胶囊对照治疗11 ） 。13 篇RCT 试验中有 3 篇 2，10，13 （358 例）于治疗结束后进行了随访观察，有 3 篇9，10，13对毒副作用和不良反应进行了观察，13 篇文献的特征汇总见表 1。13 篇试验均纳入中国病人，平均每一试验的样本量为 83 例病人。在 4 篇3，5，6 ，12 文章中的诊断得到 B 超、腹腔镜、剖腹手术的证实，4 篇文章无明确的诊断标准1，2，4，13 ，1 篇文章有明确的纳入标准11 ，3篇文章6，7，9见纳入标准散在的相关描述，但无明确的纳入5标准。其中有 4 篇文献的治疗组干预措施是中西医结合
9、疗法（中药+甲基睾丸素1 、中药灌肠或口服加假孕疗法或假绝经疗法或保守性或半保守性或根治手术2 、中药灌肠加米非司酮口服 8 、中药加抗炎药12 ） ，6 篇文献研究复方制剂36 ，1011 ，1 篇研究中药辨证治疗7 ，1 篇研究复方制剂加中药保留灌肠内外合治疗法9 ，1 篇专门研究中药灌肠疗法 13 。因试验药物不同，治疗方式各异，未能进行资料合并分析。全部 13 篇均为相对低质量的试验研究，JADAD 评分18不超过 2 分。其中 1 篇文献在摘要中提到用“区组随机法” ，但文中并未提及以什么为区组标准，似“区组随机法”应用错误。纳入试验的临床研究概况见表 1。 22 中医药对 EM 的
10、作用的报告 内分泌调节作用 刘健等3的研究认为 EM 患者经内异消治疗后，血清黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)均有改善，E2 水平的提高在内异消组尤为明显（001） ，丹那唑治疗后睾丸酮(T) 水平表现为异常上升，提示内异消对内异症患者的内分泌紊乱有均衡调节作用。 表 1 纳入研究的临床资料概况（略） 免疫调节作用 刘健等3认为，经内异消治疗后患者体液免疫补体C3、C4 水平下降（） ，而丹那唑组 C3、C4 水平治疗前后无明显改变，提示内异消对异常增高的补体水平有纠正作用。同6时认为，内异症患者细胞免疫水平亦表现为失衡状态，经内异消治疗后淋巴细胞亚群 CD4 水平下降，C
11、D8 水平升高。CD4/CD8 比值下降（01） ，而丹那唑组上述变化不明显，提示内异消对细胞免疫系统有调节作用。李洁的研究表明，经用益气活血、化瘀通腑法治疗后，EM 患者的自然杀伤细胞（NK 细胞）活性增高（01） ，白细胞介素 2（IL2）水平降低（01 ） ，EmAb转阴率为 5238%，而西药三苯氧胺则无此方面的作用。司徒仪等5的研究表明，经补肾活血祛瘀治疗后，EmAb 转阴率为 5185%，与对照组丹那唑大致相同。钱氏10亦有类似的报道。 血清 CA125 值的变化 只有 1 篇文献10 报道治疗前后血清 CA125 值的变化，认为温肾化瘀治疗组和丹那唑对照组对血清 CA125 值均
12、有下调作用，两组比较差异无显著性。 血浆前列腺素含量的比较 有 1 篇3文献报道了治疗前后血浆前列腺素水平的变化，两组治疗后，原来异常升高的血浆前列腺素水平均有明显降低（01） ，提示中药内异消和对照组丹那唑对内异症患者异常升高的血浆前列腺素均有抑制作用。 症状与体征 有 1 篇文献1按照中国中西医结合研究妇产科专业委员会 1987 年会议制定的疗效标准14 ，有 6 篇610，13 采用中国中西医结合研究妇产科专业委员会 1991 年制定的疗效标准15 ，71 篇11 采用国家卫生部 1993 年制定的中药新药临床研究指导原则 16有关子宫内膜异位症的疗效标准，有 2 篇采用自拟标准2，4
13、，报告了患者症状和体征的结果。有 2 篇文章专门提到了受孕率指标，钱氏10报道用桂苓消异汤治疗 EM 所致不孕7 例，结果受孕 3 例，占 428%；丹那唑对照组 5 例，受孕 1 例，但因样本数太少而未作差异显著性分析；胡氏13报道用祛灵灌肠治疗 EM 不孕症患者 25 例，结果受孕 14 例，三苯氧胺对照组中 12 例，受孕 2 例，两组不孕症治愈结果比较，无显著性差异（P） 。 有两篇文献对盆腔包块大小情况进行了报道，吴氏7报道中药辨证治疗组盆腔包块大小由治疗前的（1030488）mm3 缩小为治疗后的（491389）mm3（01） ，而妇康片对照组由治疗前的（920502）mm3 缩小
14、为治疗后（672405）mm3，两组治疗后差异有显著性（） ；黄艳辉等12报道用中西医结合、单纯中药和西药内美通 3 种疗法治疗，结果 3 组用药后巧克力样囊肿均能缩小（） ，组间比较差异均无显著性（P ） 。23 对副作用的报告有 3 个试验报道了对副作用的观察9，10，13 ，1 个试验对有关副作用进行了散在描述12 。1 个试验9对治疗组及对照组患者治疗前后均进行了肝功能测定和不良反应记录，结果治疗组 24 例患者治疗后均未发现肝功能损害，均无明显肥胖、痤疮等反应，其中 1 例服药 1 周后出现皮肤瘙痒，坚持服药 1 个月后瘙痒症状消失，未加用抗过敏治疗；其中 88例患者服药期间曾出现口
15、干、梦多等症状，嘱用淡盐水送服药后，上述症状消失。对照组 21 例患者中，1 例治疗前肝功能正常者，治疗后肝功能异常，GPT 比正常值高 2 倍，5 例治疗后出现体重增加和痤疮等反应，1 例出现阵发性心慌、潮热等。1 篇文献10 报道温肾化瘀治疗组 319 例患者中有 3 例出现轻度胃肠道不适，丹那唑对照组 25 例中有 3 例出现肝功能障碍，4 例出现肥胖、痤疮，服药未满 1 个疗程停药。 1 篇文献13报道祛灵灌肠治疗组中无 1 例出现不良反应，三苯氧胺对照组 20 例中 6 例出现恶心，2 例有轻微发热， 1 例嗜睡，8 例体重增加，8 例面部痤疮。 24 随访情况报告有 2 个试验详细报道了随访观察情况，钱氏10的试验报告了停药后 1 年的随访，结果中药治疗组复发 4 例，占 127%，对照组复发 6 例，占 240%。胡氏13 的试验只报告了治疗组复发率为 31%，对照组的复发率为 190%，而未报告复发时间。 3 讨论 本次的文献质量评价显示，某些中草药可能对 EM 的内分泌功能、体液免疫、细胞免疫等有一定的调节作用，对改善 EM 患者的症状和体征具有一定的效果。内异消具有内分泌和免疫系统的调节作用，有降低血浆前列腺素的作用；益气活血法、化瘀通腑法、温肾化瘀法等均有 EmAb 的转阴作用；温肾化瘀法对 EM 患者CA
