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1、1BCL6 表达对生发中心形成及淋巴瘤发生的作用作者：张永清黄高升王哲闫庆国郭英 【关键词】 淋巴瘤 关键词: BCL-6;原癌基因淋巴结 ;增生;淋巴瘤;免疫组织化学 摘 要:目的 探讨 BCL-6 在正常淋巴组织和一组淋巴瘤中的表达与生发中心形成及不同类型淋巴瘤发生的关系. 方法 形态学及免疫组织化学方法对 17 例反应性增生淋巴组织（ RLH）及 74 例不同类型淋巴瘤进行检测并分类，免疫组化法检测各组织石蜡标本中 BCL-6 表达情况. 结果 17 例 RLH 生发中心细胞、10 例滤泡性淋巴瘤（FL）及 4 例弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中等强度表达BCL-6;3 例 FL
2、 及 21 例 DL-BCL BCL-6 表达为强阳性（72%） ，高于其他各组（P0.01 ）.17 例 RLH 生发中心外细胞，4 例DLBCL，14 例小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） 、4 例套细胞淋巴瘤（MCL）及 14 例经典型霍奇金淋巴瘤（HD）BCL-6 阴性. 结论 BCL-6 表达与生发中心形成密切相关.少数 FL 和大部分 DLBCL 中BCL-6 过表达，可能与这些淋巴瘤发病机制有关.检测 BCL-6 有助于FL 与 SLL，MCL 间及 RLH 与 HD 间的鉴别诊断. 2Keywords:BCL-6;proto-oncogenes lymph nodes;hyperpls
3、i-a;lymphoma;immunohistochemistry Abstract:AIM To study the effects of bcl-6expression on the formation of lymphoid germinal center and the pathogene-sis of different types of lymphomas.METHODS Histomor-phology and immunophenotype of17cases of lymph node re-active hyperplsia（ RLH）and74cases of lymph
4、oma were de-tected and classified.BCL-6was detected in both paraffin sections of RLH and lymphoma with immunohistochemistry.RESULTS BCL-6was expressed moderately in cells within the germinal center of the17cases of RLH，in10cases of follicular lymphoma（FL ）and in4cases of diffuse large B cell lymphom
5、a（DLBCL）.Three cases of FL and21cases of DL-BCL were found to express BCL-6intensively，with statistic significance in positive intensity between DLBCL and above mentioned groups（P0.01） ，while BCL-6was negative in cells outside the germinal center of the17cases of RLH，in14cases of small lymphocytic l
6、ymphoma（SLL ） ，in4cases of mantle cell lymphoma（MCL）and in14cases of classic Hodgkins lymphoma（HD ）.CONCLUSION There is a close relationship between BCL-36expression and the forma-tion of germinal center.The overexpression of BCL-6in some cases of FLs and DLBCLs may play a key role in their pathogen
7、esis.It may be helpful to detect BCL-6in distin-guishing FL from SLL and MCL and in distinguishing RLH from HD. 0 引言 BCL-6 是位于 3q27 原癌基因 bcl-6 编码，具有锌指结构的核内转录抑制因子1 .BCL-6 与部分白血病细胞凋亡 2 及 B淋巴细胞分化关系密切3 ，bcl-6 基因缺失，小鼠不能形成生发中心4 ，其基因 5端调控区的突变或易位而导致的 BCL-6表达异常，推测是某些淋巴瘤发生的基础5 .为进一步阐明BCL-6 表达与生发中心形成及淋巴瘤发生的关系，
8、我们对 17 例反应性增生淋巴组织及 74 例不同类型的淋巴瘤组织中 BCL-6 表达情况进行了检测. 1 材料和方法 1.1 材料 1980/1999 西京医院病理科反应性增生淋巴结（RLH）活检标本 17 例及不同类型淋巴瘤活检标本 74 例，标本用10g L-1 中性多聚甲醛固定，常规石蜡包埋，3m 厚连续切片.所4有标本经组织形态学及 CD20，CD45RO 和 CD30（CD20，CD30单克隆抗体均购自丹麦 Dako 公司，工作浓度 1 100;CD45ROmAb购自 Sigma 公司，工作浓度 1 800）相关免疫学标记检测（用Dako EnVision+两步法）后，按 1997
9、 年 WHO 淋巴瘤分类草案6 进行分类， RLH17 例，FL13 例，DLBCL29 例，SLL14 例，MCL（Men-tle 细胞淋巴瘤）4 例，HD（霍奇金淋巴瘤）14 例.BCL-6mAb 购自英国 Novocastra 公司，Evision+及 DAB 试剂购自 Dako 公司. 1.1 方法 石蜡切片用 EDTA 修复液配合高压修复7，8 ，免疫组化采用 Dako Evision+两步法（按说明操作） ，扁桃体炎标本作阳性对照，TBS 代替一抗作阴性对照.采用半定量方法评价结果:阴性（-）不着色，阳性为棕黄色胞核，散在棕黄色颗粒为中等强度阳性（+） ，棕黄色团块为强阳性（）.
10、统计学方法: 采用 2 检验. 2 结果 2.1 BCL6 表达 除 RLH 为 CD20 及 CD45RO 双阳性标记外，所有淋巴瘤标本为 CD20（+ ） ，CD45RO（-）表型，CD30是 HD 较特异标记（ Fig1）.17 例 RLH 及 13 例 FL 均表达 BCL-56，RLH 表达部位为生发中心内细胞，生发中心外细胞不表达 BCL-6（Fig2） .FL 均表达 BCL-6，绝大部分 DLBCL 表达 BCL-6（阳性率为 86%）.SLL，MCL 及 HD 均未见 BCL-6 表达（Tab1）. 表 1 RLH 及淋巴瘤组织免疫标记及 BCL-6 表达略 2.2 BCL6
11、 表达强度 RLH 组 BCL-6 表达为中等阳性强度（Fig2）.FL 组大部分 BCL-6 亦为中等阳性强度（ Fig3） ，少数（3/13）为强阳性表达（Fig4）.29 例 DLBCL 中，72%为强阳性表达（Fig5） ，BCL-6 表 达阳性强度显著高于以上两组（P0.01，Tab2）. 表 2 BCL-6 在 RLH，FL 及 DLBCL 中表达阳性强度情况略 3 讨论 经免疫学标记检测进一步证实，FL， DLBCL，SLL，MCL 及HD 主要为 B 淋巴细胞起源，CD30 为霍奇金淋巴瘤的特征性标记之一，本研究中 14 例 HD CD30 均为阳性，提示分类可靠 .Allma
12、n等3 研究发现，BCL-6 在多种细胞增殖时表达水平下降，而在细胞分化时表达水平上调.在增殖非常活跃的生发中心 B 淋巴细胞中，BCL-6mRNA 水平与生发中心外静止状态的 B 细胞水平相当，但6BCL-6 蛋白水平却可高出外周 B 细胞 30 余倍.提示 BCL-6 蛋白在翻译及翻译后水平受到严格调控.Dent 等4 证实 BCL-6 基因缺陷鼠其淋巴组织不能形成生发中心.本研究用组化方法证实，BCL-6 主要表达于正常淋巴组织生发中心，表达水平为中等阳性强度，生发中心以外淋巴细胞不表达 BCL-6，与 Flenghi 等9 的报道一致，进一步证实 BCL-6 持续表达与生发中心形成密切
13、相关.生发中心这一特殊环境可能提供给 B 细胞某种刺激信号，使得 BCL-6 处于持续表达状态，BCL-6 表达又是生发中心形成不可缺少的条件.13 例滤泡性淋巴瘤均表达 BCL-6，大部分表达水平与正常淋巴组织生发中心相似，仅少部分呈强阳性表达.而 29 例 DLBLC 有 86%患者表达BCL-6，其中绝大部分为强阳性表达.目前多认为 DLBCL 中 BCL-6过表达是因其调控区基因突变或易位所致，而 BCL-6 过表达又可能导致 DLBCL 的发生4 .FL 的发生一直认为主要与 14q32 染色体易位有关，与 BCL-6 关系不大10 .Capello 等11 最近研究发现，部分 FL
14、 同样存在 bcl-6 调控区基因突变，当基因突变至一定程度时，可使恶性程度较低的 FL 转化为恶性程度较高 DLBCL.本研究发现少数 FL 患者BCL-6 异常表达，是否因其调控区基因突变引起，而异常表达的BCL-6 是否能促使 FL 向 DLBCL 转化，此问题值得进一步研究.研究中还发现，并非所有 DLBCL 均强表达 BCL-6，检测 BCL-6 表达对进一步研究 DLBLC 的起源及发病机制有重要意义， BCL-6 表达阳性的 DLBCL 可能起源于生发中心 B 淋巴细胞 .14 例 SLL，4 例 MCL7及 14 例典型 HD 患者均不表达 BCL-6，与 Raible 等12
15、 报道结果相似.提示以上淋巴瘤可能起源于非生发中心 B 淋巴细胞，且这些类型淋巴瘤发病机制可能与 BCL-6 关系不大.但检测 BCL-6 有一定的鉴别诊断价值.FL 与 SLL 及 MCL 的鉴别，三者为中低度恶性淋巴瘤，瘤细胞与正常淋巴滤泡的帽带细胞相似，时常弥漫一致，难以区别，可借助 BCL-6 鉴别诊断;RLH 与 HD 的鉴别:部分淋巴结持续炎性病变亦可致淋巴结的正常结构部分或全部消失，代之以增生的组织细胞或纤维细胞，与 HD 的病理改变极为相似，检测BCL-6 可作为鉴别指标之一. 图 1 图 5 略 参考文献: 1Chang CC，Ye BH，Chaganti RS，Dalla-
16、Favera R.BCL-6，a PoZ/zinc-finger，is a sequence-specific transcriptional repressor J.Proc Natl Acad Sci USA，1996;93:6947-6952. 2Zhang YG，Huang GS，Guo Y，Wang Z，Tong SY.Apoptosis related gene bcl-6expression increased in K562cell induced by matrine J.Di-si Junyi Daxue Xuebao（J Fourth Mil Med Univ） ，2001;22 （3）:Cover2. 3Allman D，Jain A，Dent A，Maile RR，Selvaggi 8T，Kehry MR，Staudt LM.BCL-6expres
