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1、癫痫的药物治疗 流行病学 全球约3000万患者 中国占20 以上 约650万 全世界每年新发病例大于200万 我国则达45万 癫痫治疗的必要性 药物治疗 仍是绝大多数癫痫病人的 主要治疗手段 发作期 的治疗 l单次发作 平 侧卧 防跌伤 咬伤 窒息 不强制压迫肢体 不强行在 口中塞东西 发作完毕后侧卧 l癫痫持续状态 安定 安定 安定 苯 妥英钠 苯妥英钠疗法 静注德巴金 l顽固性癫痫持续状态 发作超过1小 时 加用咪哒唑仑 普鲁泊福等 用前气管插管 发作间期的药物治疗 一 抗癫痫药物治疗的一般原则 正确掌握药物治疗时机 癫痫的诊断 类型 原因 重视非癫痫原因 心源性晕厥 低血糖等 正确估计反
2、复发作的机会及药物治疗改善复发的 程度 复发率高者 脑部疾患 EEG有发放波 部分发作 有体征 精神发育迟缓或精神障碍 大于两次发作则治疗 间隔12月以上除外 治疗时考虑个人因素 治疗依从性及治疗的社会 心理影响 与酒精 避孕药的作用 有明确促发因素者可能不需迫切治疗 药物选择主要取决于发作类型 发作类型 一线药物 二线药物 部分性发作 单纯及复 卡马西平 苯妥英 氧异安定 氯硝定 杂部分性 以及继发 苯巴比妥 扑痫酮 丙戊酸 全身强直 阵挛发作 全身强直阵挛发作 卡马西平 苯妥英 乙酰唑胺 奥沙西泮 苯巴比妥 扑痫酮 丙戊酸 氯硝西泮 失神发作 乙琥胺 丙戊酸 乙酰唑胺 氯硝安定 强直性发作
3、 卡马西平 苯巴比妥 奥沙西泮 氯硝西 苯妥英 泮 丙戊酸 失张力性非典型 奥沙西泮 乙酰唑 胺 卡马西平 失神发作 氯硝西泮 苯妥英 苯巴比妥 肌阵挛性发作 氯硝西泮 丙戊酸 乙酰唑胺 奥沙西泮 乙琥胺 硝西泮 苯妥英 婴儿痉挛 促肾上腺皮质激素 氯硝西泮 坚持单药治疗 多种抗癫痫治疗可能出现的问题 慢性中毒 药 物相互作用 增加发作 增加经济负担 首 次 治疗联合用药可能造成以后选择余地缩小 对联合用药病人血药浓度测定提示发作的改善主 要与一种药物的合适水平有关 在排除某些因素 剂量不足 选药错误 服药不 规则 确认单药治疗失败后可联合用药 不宜使 用两种在化学结构上同类药物 忌用两种以上
4、药 物 单药治疗无效的病人用两种药物治疗有40 有效 换药原则 一种药物确认无效后需换另一种药 根据药物的半衰期及达稳态血浓度所需的 时间逐步替换 至少有3 7日作为过渡时间 以免因血中浓 度不足发作加频 对发生过敏反或造血障碍者应立即停药 以免酿成严重后果 正确调整药物用量 初始剂量小 以既能控制发作 又不产生 毒副反应为宜 观察临床发作 药物血浓度测定可作重要 依据 根据不同对象采用不同剂量 儿童按体重计算药量 婴幼儿代谢较迅速 用量比年长儿童相对 较大 减量及停药 流行病学资料表明 3 5年无发病 无结构 性病灶 EEG无癫痫波活动 以往无癫痫持 续状态发作史 撤药后仍有33 复发可能
5、停药时间 发作类型 全身强直 阵挛性发 作不小于1年 失神发作不小于6个月 药量 药物种类 脑部疾病 定位体征 精神障碍 持续的EEG阵发性异常 部分或 混合性发作 减量及停药 除非因药物副作用导致生活能力丧失 减 药过程应循序渐进 一般说来 苯妥英 卡马西平 丙戊酸 加巴喷丁 拉莫三嗪 托吡酯和硫加宾的递减过程一般需1 2个 月 苯巴比妥需2 4个月 扑痫酮需经3 6个 月的时间 一次只应减一种药 突然停药会导致癫痫状态 有些病人需终生服药 理想的抗癫痫药物 口服吸收迅速 生物利用度高 药动学易变性低 在体内不会代谢 无活 性代谢产物 不和血浆蛋白结合 无肝酶诱导或抑制作 用 很少和其它药物
6、有相互作用 半衰期长 从肾排泄 线性药动学 长期应用无慢性不良反应 无畸变 二 抗癫痫药物的作用机制 阻滞钠通道 增强 氨基丁酸 GABA 作用 拮抗兴奋性氨基酸 阻滞钙通道 三 经典的抗癫痫药物 AED 回顾与评价 1 卡马西平 CBZ 临床指征 部分性发作 尤其是复杂部分 性发作 作用机制 部分地阻断钠通道复原 抑制 神经元的点燃效应 优点 非饱和代谢 不影响容貌 缺点 服药依从性 差 治疗禁忌证 加重失神发作 肌阵挛发作 非典型发作及失张力发作 卡马西平 毒副反应 皮肤 皮疹 中毒性表皮坏死松解症 剥 脱性皮炎 重型多形性红斑 血像 白细胞减少 红细胞减少 血小板减少 全血细胞减少以及骨
7、髓抑制等 神经精神 眼球运动障碍致头晕 复视 视力模糊 共济失调 儿童骨代谢 低钠血症 少数肝毒性 致畸性 进展 得理多控释片 日服2次 服药依从性好 新发现的副作用 儿童血脂增高 甲状腺激素减低 窦性停搏 构音困难 老年性缓慢心律失常 重症红皮病伴间质性肾炎 均少见 卡马西平 2 丙戊酸 VPA 临床指征 广谱AED 对原发性全身性发作最有效 作用机制 部分地阻断钠通道复原 增加脑内GABA 浓度 选择性增强突触后对GABA的反应 直接作用于神经元膜 降低天冬氨酸的 浓度 缺点 服药依从性 差 丙戊酸 毒副反应 镇静 认知功能损害 甲状腺功能减退 体重增加 牛皮癣 胃肠道反 应 肝毒性 可逆
8、性脱发 血小板减少 高血氨症 震 颤 神经管缺损致畸作用 进展 注射剂用于不能口服及癫痫状态患者 3 苯妥英 PHT 临床指征 有效治疗全身强直阵挛发作及部分性发作 作用机制 仍未完全清楚 非突触作用如 减低钠离子传导速度 突触后作用如增强 BABA介导的抑制及减低兴奋性突触传递 突触前作用于钙进入神经元及阻滞递质释 放为可能机制 优点 半衰期长 依从性好可一次性给予 负荷量 可静注 苯妥英 缺点 治疗禁忌证 毒副反应 零级动力学 稍增量即有剂量 依赖性中毒 可逆性精神混乱 如智能衰 退 抑郁 精神运动迟缓 肝毒性 甲状 腺激素增高 造血功能障碍 另有影响容 貌的副作用 致畸作用 进展 国外很
9、多国家已列为二线药物 4 苯巴比妥 PB 临床指征 对部分性发作及全身强直阵挛 性发作60 有效 作用机制 减轻突触后神经递质反应 突 触前减少钙离子进入神经元 非突触性作 用为减低和电压有关的钠和钾传导 并阻 滞反复点燃 优点 致畸率低 最便宜 利于在农村地区推广利用 半衰 期长不产生容貌方面副反应 不抑制白细 胞或肝功能异常 苯巴比妥 缺点 治疗禁忌证 对失神发作效果不佳 毒副反应 剂量依赖性副作用如嗜睡等限 制了应用 可产生抑郁症 对认知功能影 响多 儿童中可致动作增多 药瘾 巨幼 细胞性贫血及巨红细胞增多 5 乙琥胺 ESM 临床指征 失神发作 缺点 治疗谱窄 毒副反应 剂量依赖性副作
10、用如嗜睡等限 制了应用 可产生抑郁症 对认知功能影 响多 儿童中可致动作增多 6 苯二氮卓类 BDZ 临床指征 地西泮 氯硝西泮 罗拉西泮主要用于癫 痫状态 在失神发作 肌阵挛性发作及 GTCS中作为辅助药物 作用机制 增强GABA的功能 促进氯通 道开放 毒副反应 不适用于慢性治疗 有镇静作 用及耐药性 三 抗癫痫新药 美国FDA批准使用 非氨酯 filbamate 1993 拉莫三嗪 lamotrigine 1991 加巴喷丁 gabapentin 1993 托吡酯 topiramate 2019 噻加宾 tiagabine 2019 氨已烯酸 vigabatrin 1989 奥卡西平 o
11、xcarbazepine 2019 左乙拉西坦levetiracdtam 2000 唑尼沙胺 zonisamide 1989 具有相似的药代动力学特点 生物利 用度 pro结 合率 线性 动力 代谢途径及 产物 半衰期 h 剂量及用法 成人mg 日 儿 童mg kg d TPM 81 95 15 6种无活性代 谢产物 60 80 原形肾脏 排泄 20 30成人初量25 夜间服 以后 每1 2周增加25 50 平均维持 量200 可达500 儿童第一 周 0 5 1 以后每周增加0 5 1 LTG 98 55 无活性的代 谢物 从肝 脏排泄 25 30同用 CBZ PTH减一 半 同用 VPA加
12、倍 成人初量25 隔日一次 每3 4周每日25 以后每1 2周加 量50 至100 儿童 首剂2 分2次服 第3 4周增为5 第5周起每周增加2 5 最大 量不超过15 GVG0 不被肝脏所 代谢 65 通过肾排泄 5 7维持 脑内 GABA水 平24 48 成人初量500 1 2次 日 以 后每1 2周增加500 平均维 持量1 1 5g日2次 儿童用量40 80 顽固性婴儿 痉挛病人可达150 Kap100 0 无活性或毒 性代谢产物 66 以原形 从肾脏排出 健康人6 8 epy 病人4 8 老年人 10 11 剂量 500mg 2 日 2周后 根据病情加量 最大剂量 为3000 儿童1
13、3 30mg kg d GBP60 0 不被肝所 代谢 剂量 第一天300 一日一次 第 2天二次 第三天三次 然后增 加到400日三次 一般1800 现 认为加量至3600更有效且可耐受 成人最大可达4800 儿童100 FBM 15 23h 成人600日2次 儿童15 每周 600 1200 最高可达3600分次服 OXC 在肝内被 胞质酶还 原成有活 性的单羟 衍化物 成人初量3001 晚 一周间隔增 至日2次 每隔1周加300 单药 治疗平均日剂量600 1200 多药 治疗900 3000 儿童初始8 10分2 次服 每周加至维持量30 TGB90 95 96 在肝中代 谢 5 8小
14、时2 天内达稳 态 成人初始4 每周增量4 8 维持 量32 56 平均剂量为10日3次 儿童初量0 05 0 1 分2次服 每 1 2周加0 05 0 1 维持量1 2 ZNS 40 100 400mg 时线 性代 谢 35 原形排 出 大部 通过肝 P450由葡 糖酸化 27 46h 达 稳态血浆 浓度时间 为10 12d 成人 初始100mg d 每隔1 周 加100mg d 直至400mg d 如2周 加一次可减少副反应 有些病 人可加至800mg d 1 托吡酯 妥泰 Topamax TPM 作用机制 阻断电压依赖性钠通道 通过AMPA受体对大脑皮层 海马和小脑皮 层神经元的钙内流均
15、有抑制作用 增强氨基丁酸介导的神经抑制作用 阻滞AMPA KA型谷氨酸受体的作用 轻度抑制碳酸酐酶 TPM 临床指征 单纯及复杂部分性发作 部分性继发全身强直阵挛发作 Lennox Gastaut综合征 West综合征及全面性发作的添加治疗 非癫痫性疾病 神经痛 肥胖 狂躁抑郁 症及偏头痛 酒瘾 药物相互作用 酶诱导药物苯妥英 卡马 西平 苯巴比妥可明显减低TPM的水平 毒副作用 神经精神 抑郁 10 717 认知损害 15 24 记忆力减退 注意力涣散 语言 障碍 感觉障碍 手足麻木 失眠 泌 汗障碍 发热 视 觉 眼震 复视 急性闭角性青光眼 急性近视 脉络膜渗出 代谢性酸中毒 儿童骨代谢
16、 皮疹 4 毒副反应 泌尿生殖系统 高尿酸血症 增加肾结石 的发生率 1 5 可逆性性快感缺失 蛋白尿 月经增加 月经间期出血 阴道 炎 尿道感染 尿频 尿急 排尿困难 致畸作用 颜面部 肢体 脊柱畸形 尿 道下裂 2 拉莫三嗪 利必通 Lamictal LTG 作用机制 在神经元膜抑制电压依赖钠通 道 稳定了突触前膜 并可减低兴奋性神 经递质门冬氨酸及谷氨酸的释放 临床指征 广谱的AED 对部分性发作 继 发全身性发作 原发GTCS 失神发作 强 直性发作以及Lennox Gastaut综合征均有效 治疗双向抑郁 除作添加治疗外 单药 治疗也取得很好效果 LTG 毒副反应 严重皮疹 成人0 3 儿童0 8 包括 Stevens Johnson综合征 中毒性表皮坏死 症 与丙戊酸或阿立哌唑合用 肌痛 关节痛 狼疮样综合征 抗核抗体 阳性 抑郁 幻觉 妄想 无菌性脑膜炎 加重癫痫发作 以加重肌阵挛发作为主 毒副反应 其它 DIC 肝衰 肾衰 溃疡性结肠炎 急性加重 致畸性 单药时先天畸形的发生率2 9 与德巴金联用时12 5 最多见是腭裂 唇 裂 补充叶酸能降低畸形的发生风险 3 氨已烯
