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1、第三十五章 -内酰胺类抗生素,青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类,基本要求掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用与不良反应。掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途、不良反应。了解半合成青霉素类药物的抗菌作用与临床应用特点。了解其他-内酰胺类药物作用特点。,青霉素历史,发现发现者： 英国细菌学家亚历山大.弗莱明 时 间： 1928年 命名时间： 1929年 临床前研究： 1935年， 德国生物化学家钱恩、英国 病理学家弗罗里 临床使用时间： 二战时期 临床首次使用地点 ：美国 获奖: 1945年 三人共同获诺贝尔生理学和 医学奖,引起尿道炎的大肠杆菌,与青毒素接触不久，细胞外壁开始隆起
2、,隆起部分越来越大，使细胞膜膨胀,细胞膜过分胀大发生破裂细胞死亡,第一节 青霉素类,青霉素的基本结构是母核6氨基青霉烷酸及侧链， 6氨基青霉烷酸是由一个噻唑环连接内酰胺环组成， 内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。侧链上R基可连接各种不同集团，形成各种半合成青霉素类，这些侧链在抗菌活性、药理特性及对内酰胺酶的敏感性都有很大差别。,一、天然青霉素青霉素G(penicillin G)从青霉菌培养液中提得。青霉素钾或钠盐得干燥粉末性状稳定，可在室温中保持数年而保留抗菌活性。药动学青霉素不耐酸,遇酸分解,故口服易破坏，肌注吸收迅速、完全。主要分布于细胞外液,并能广泛分布在于全身各处；以肾、肺、脾中含量
3、最高。,由于青霉素脂溶性低，不易进入血脑屏障，只有当炎症发生时，脑膜通透性增加才进入脑脊液中发挥抗菌作用。主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h，丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌,所以与丙磺舒合用可提高血药浓度、延长维持时间。,抗菌作用机制 抑制细菌细胞壁的合成,细菌细胞壁的功能细菌细胞壁的基础成分 胞壁粘肽（由N-乙酰葡萄糖胺和与十肽相连的N-乙酰胞壁酸重复交叉联结而成）。,青霉素 + PBPs 阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉联结 细菌细胞壁的缺损 外界水分渗入菌体 细胞膨胀、变形 细胞破裂溶解而死亡。 自溶酶的作用下,抗菌作用机制1.结合PBPs转肽酶失活胞壁
4、缺损青霉素分子中的-内酰胺环的酰胺键能选择性与转肽酶结合，将此酶乙酰化失活，抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了胞质膜外粘肽交叉联接。致细胞壁缺损，而失去保护屏障，由于菌体内渗透压高，在等渗环境水分不断渗入，致细胞肿胀、变形。2. 活化胞壁自溶酶菌体细胞裂解同时使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶活化，导致菌体细胞裂解。,细胞壁合成三阶段：1. 胞壁内粘肽前体形成2. 胞浆膜上现性多糖链联接3. 胞膜外转肽，交叉联接G+细菌，50-100分子厚G-细菌，1-2个分子厚青霉素对处于繁殖期正大量合成的细胞壁的细菌作用强，对已合成细胞壁处于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物和真菌，无细胞壁
5、，故对人类毒性小，对真菌感染无效。,耐药性1.天然耐药：PBPs结构差异2.获得耐药：不同菌株间PBP基因对等重组产生可降低抗生素的高分子量PBPs而获得耐药。3.屏障作用：G菌胞壁外膜的脂质双分子层。不同菌外膜上孔蛋白的数量及大小不同，也影响内酰胺类的敏感性。4. 产生-内酰胺酶：水解失活-内酰胺。对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。,抗菌谱及临床应用主要作用于G+细菌、G-球菌及螺旋体，革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药
6、者罕见。对青霉素敏感的淋球菌日益少见。百日咳杆菌对青霉素敏感。致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。青霉素是治疗白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体病及放线菌病的首选药。不宜用于流脑的预防青霉素G SD 利福平已知流行株对磺胺类敏感时可用SD或SMZ,耐SD株宜用利福平。,临床应用1.G+球菌感染：（1）链球菌感染：咽炎、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、败血症 心内膜炎（草绿色链球菌）、猩红热等常作首选药。（2）肺炎球菌感染：大叶性肺炎、中耳炎、急慢性气管炎、脓胸等呼吸系统感染。葡萄球菌感染：疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。（3）敏感葡
7、萄球菌感染：疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等（多已耐药）。,2. G+杆菌感染：破伤风、白喉、气性坏疽等（灭菌减少外毒素的产生），但不能对抗外毒素，须合用抗毒素。3. G-球菌感染：脑膜炎（罕见耐药）、淋病（多已耐药）。4.螺旋体病：梅毒、钩端螺旋体病、回归热。5.放线菌感染,不良反应毒性极低1. 局部刺激疼痛:钾盐重，钠盐轻2 .过敏反应：发生率低，但危害大。有过敏性休克、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。过敏性休克一旦发生，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg。3、赫氏反应 青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的6-8小时，于1
8、2-24小时消失，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，同时可有病变加重现象，可危及生命。4、肌注局部可发生周围神经炎；鞘内注射和全身大剂量应用可引起青霉素脑部疼痛。,症 状,What will happen ?,喉头水肿、肺水肿致呼吸 困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、 抽搐等症,返回,原 因,内含不稳定的-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成 高分子聚合物； 这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形 成抗原，引起变态反应。,什
9、么原因呢,致敏原(初次),机体,IgE（抗体）,+,肥大细胞、嗜硷性粒细胞,IgE-肥大细胞、IgE-嗜硷性粒胞,致敏原（再次）,脱颗粒,释放生物活性介质（如组胺、缓激肽、SRS-A）,皮肤（荨麻疹）,呼吸道（哮喘、 变 应性鼻炎）,胃肠道（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）,全身性（过敏性休克）,速发型超敏反应的发病机制,抢 救,停药；皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。,一定要及时!,肾上腺素受体激动剂,激动、- R,产
10、生较强的型、型作用： 兴奋心脏;舒张冠脉； 收缩血管;升高血压； 舒张支气管平滑肌; 抑制肥大细胞释放过敏性介质。,肾上腺素（adrenaline),首选,预防：重在预防,详细询问病史；用药前必须皮试；等渗盐水0.05-0.1ml(含100-500u/ml) 观察10-20分青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒；避免病人在饥饿严格掌握适应症，避免局部用药注射青霉素 不仅第一次可出现过敏,在继续用药中随时都可发生;必须备好急救药品和急救设备。,记住了吗？,哪些情况下做皮试？ 1.即使同一药厂生产，更改批号需要重新皮试.2.停药3天后应该重新皮试.3.不同药厂生产，应该重新皮试.4.首次注射.,
11、为防止各种过敏反应，应：1、详细询问病人的过敏史，凡对青霉素类过敏者禁用。2、应用前应做皮试，应警惕个别人皮试中亦可发生过敏性休克，反应阳性者禁用。3、注射青霉素及皮试时均应事先做好急救准备，以防不测。青霉素还是活性很强的惊厥剂，在脑脊液中超过10mg/L可引起肌痉挛、癫痫发作、青霉素脑病甚至导致昏迷或死亡、应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等疾病时可能出现赫氏反应，全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心率加快等症状，于1224h消失。产生机制可能与螺旋体与患者体内相应抗体形成免疫复合物或螺旋体释放致热源有关。,二、半合成青霉素耐酸、耐酶、广谱、交叉过敏性,1. 耐酸青霉素青霉素
12、V 苯氧乙基青霉素抗菌谱与青霉素同，但抗菌活性不及青霉素。耐酸，口服吸收好，不耐酶，故对大多数金葡菌无效。不宜用于严重感染,2. 耐酶青霉素类苯唑西林、双氯西林、甲氧西林耐酸（耐酶都耐酸）、可口服。主要用于耐青霉素的金葡菌感染，对甲氧西林耐药金葡菌无效。对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对耐药金葡菌的效力以双氯西林最强，随后依次为氟氯西林、氯唑西林与苯唑西林，对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。对严重金葡菌感染，宜注射给药。,甲氧西林耐药金葡菌：耐甲氧西林金葡菌不仅对耐酶青霉素耐药，对头孢菌素类、氨基糖甙类、四环素、红霉素及克林霉素也耐药，其耐药机制主要为耐甲氧西林金葡菌产生一
13、额外的高分子量、低亲和力的PBP2，当内酰胺类使MRSA中的正常PBPs失活， PBP2可替代PBPs完成细胞壁合成功能。对多种抗生素耐药。此类耐药菌引起的感染可用万古霉素或万古霉素利福平合用治疗。,3. 广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林对G-菌有效，耐酸、可口服、不耐酶，不能用于葡萄球菌感染。对肠球菌作用优于青霉素。与-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸或舒巴坦合用可扩大抗菌谱。,氨苄西林（ampicillin）：食物会干扰吸收，故应空腹口服。主要用于上呼吸道、泌尿道感染及单核细胞增多性李斯特菌引起的感染。阿莫西林（amoxicillin):在酸性环境中稳定，胃肠道吸收较氨苄西林好，除对志贺菌痢疾效果较氨
14、苄西林差外，其余与氨苄西林相似。,4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧基青霉素类（羧苄西林、替卡西林）：主要用于绿脓杆菌、变形杆菌等耐氨基青霉素细菌的感染。磺苄西林(磺苄、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林) ：主要用于绿脓杆菌作用更强，尿及胆汁中浓度高，主要用于G-杆菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道等感染。大剂量可引起紫癜、出血。,第二节 头孢菌素类,头孢菌素类抗生素是由头孢菌素C分离到头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再接上不同侧链而制成的半合成抗生素，与青霉素一样也具有-内酰胺环。,本类抗生素特点：抗菌谱广杀菌力强过敏反应少与青霉素部分交叉过敏性与青霉素部分交叉耐药对青霉素酶稳定,头孢菌素类（先锋霉素类）抗生素,第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉主要作用于产青霉素酶金葡菌和其他敏感的G+菌；对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌有一定抗菌活性，其他G-菌耐药；脑脊液浓度低，有一定的肾毒性。主要用于耐青霉素G金葡菌感染。治疗轻、中度感染和尿路感染。,第二代头孢克洛、头孢呋辛：对多数革兰阴性菌大肠杆菌、肺炎克氏菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；对多种-内酰胺酶比较稳定；对肾脏的毒性较第一代有所降低。常用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染。,
