免疫学课件抗原提呈细胞

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1、第11章抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈 抗原提呈细胞 antigenpresentingcell APC 是指能摄取 加工处理抗原 并将抗原递呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞 在机体免疫识别 免疫应答与免疫调节中发挥重要作用 也称辅佐细胞 accessorycell 能组成性表达MHC II类分子和T细胞活化的共刺激分子 抗原递呈能力强 包括巨噬细胞 M 树突状细胞 dendriticcell DC 和B细胞等 专职性APC professionalAPC 非专职性APC non professionalAPC 诱导性表达MHC II类分子 抗原递呈能力弱 包括内皮细胞 成纤维细胞 上皮细胞等 根

2、据APC细胞表面膜分子表达情况和功能的差异 MHCI类靶细胞 一类特殊的非专职APC 主要专职性APC的分布及主要特性 实体器官及非淋巴组织上皮 FDC 滤泡树突状细胞 伯贝克颗粒 Birbeckgranule 多位于胞核凹陷附近的胞浆内 有膜包裹 呈盘状或偏囊形 长15 30nm 宽4nm 一端或两端常有泡 颗粒的切面为杆状或球拍形 目前认为Birbeck颗粒是朗格汉斯细胞吞噬外来抗原时胞膜内陷形成 是一种消化细胞外物质的吞噬体或抗原贮存形式 郎格汉斯细胞超微结构模式图左图示郎格汉斯细胞 右图示不同形状的伯贝克颗粒的切面 树突状细胞 巨噬细胞 B细胞 美 Steinman1973发现 形态呈

3、树突样 最大特点是能够显著刺激初始T细胞增殖 而M B只能激活已活化或记忆性T细胞 因此DC是抗原提呈能力最强的APC细胞 是机体适应性T细胞免疫应答的始动者 能敏感的识别入侵微生物 释放大量细胞因子适应性免疫与固有免疫的 桥梁 细胞来源骨髓CD34 细胞 一 树突状细胞 dendriticcells DC 第一节抗原提呈细胞的种类 DC的表面标志 DC的分类 DC的生物学功能 主要内容 一 DC的分类 淋巴系DC 指浆细胞样DC 活化后快速释放INF I 参与抗病毒免疫 在某些情况下 参与自身免疫疾病发生 与T NK细胞有共同的前体细胞 生长依赖IL 7 IL 13 某些单个核细胞在GM C

4、SF和IL 4作用下可转变为DC 根据来源分类 髓系DC 经典 DC 主要参与免疫应答的诱导和启动 生长依赖于GM CSF 根据组织分布分类 淋巴样组织中的DC 并指状DC 位于T细胞区 由LC移行而来 发挥免疫激活作用 边缘区DC 滤泡样DC 高表达FCR和C3bR 和胸腺DC非淋巴样组织DC 朗格汉斯细胞和间质性DC等体液中DC 循环的DC 输入淋巴液中的DC和血液DC 分类 分布 广泛分布于全身各脏器 除脑以外 Scanningelectronmicrographoffolliculardendriticcellsshowinglong beadeddendrites Thebeadsa

5、recoatedwithantigen antibodycomplexes 上皮组织中的LC 上 捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区 成为IDC 下 细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素 GM CSF TNF 促进DC分化 IL 1 IL 6和IL 12辅助DC成熟 DC的成熟也受其自身表达的黏附分子调控 根据分化成熟状态分类 髓系 参与DC分化与发育的因素 非成熟DC 成熟DC 骨髓DC前体 血流 非淋巴组织 分化 非成熟DC 定居 上皮组织 胃肠道 生殖道和泌尿道管 气道以及实质脏器的间质 具有很强的摄取 处理和加工抗原的能力 但提呈抗原能力弱 细胞因子和抗原刺激下 DC细胞成熟并迁

6、移进入局部淋巴结 迁移期 摄取 处理和加工抗原的能力变弱 但提呈抗原能力逐渐增强 成熟期 髓系DC分化发育过程 DC1 IL 12DC2 IL 4DC3 IL 10 DendriticCellMaturation 非成熟DC与成熟DC的特点比较 特异性结合病原微生物的受体及FcR 树突状伪足组合性表面标志能激活初始T CD1a CD11c CD83 MHCII 协同刺激分子CD80 CD86 黏附分子CD40 CD54 分泌细胞因子 二 DC的表面标志 树突状细胞及其表达和分泌的各种免疫分子LIR 白细胞Ig样受体 Fascin 骨架蛋白 三 DC的生物学功能 强的吞饮作用 受体介导的内吞 F

7、cR CR 甘露糖受体 吞噬作用 激活初始T细胞 启动免疫应答 摄取 加工处理并提呈抗原 调节免疫应答 分泌细胞因子 调节免疫应答的类型 分泌趋化性细胞因子 趋化T B细胞 非成熟DC诱导外周免疫耐受 免疫耐受的维持与诱导 胸腺DC诱导中枢免疫耐受 阴性选择 免疫记忆的维持 IDC T细胞记忆 FDC B细胞记忆 病原体抗原体外致敏DC 过继回输肿瘤抗原致敏DC 过继回输预先去除移植物中的DC 降低移植排斥反应 四 DC在临床的应用 骨髓 血液 组织 多能干细胞 髓样干细胞 单核母细胞 前单核细胞 单核细胞 单核细胞 巨噬细胞结缔组织 组织细胞肺 肺泡巨噬细胞肝 枯否细胞脾与淋巴结 游走与固定

8、巨噬细胞浆膜腔 胸 腹腔巨噬细胞神经组织 小胶质细胞骨 破骨细胞关节 滑膜A型细胞 单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布 二 单核 巨噬细胞 表面标志 分泌 细胞因子 酶 其它因子 杀伤肿瘤细胞 抗原呈递作用适应性免疫应答 IL 1 IL 6 IL 12 TNF IL 8 GM CSF 前列腺素 白三烯 补体成分 纤维蛋白 结合蛋白 凝血因子 溶菌酶 酸性水解酶 赖氨酸酶 酯酶 胶原蛋白酶 弹性纤维蛋白酶 伤口修复 吞噬并杀伤病原微生物固有免疫应答 生物学功能 Antigenprocessingandpresentationbymacrophages 三 B细胞 B细胞能持续表达MHC II类分子

9、 能有效提呈抗原给CD4 TH细胞 也表达B7 1分子 对活化的TH细胞有协调刺激作用 B细胞是再次免疫应答过程中的最重要的APC 主要通过BCR途径和非特异性胞饮摄取抗原 低浓度可溶性抗原 AntigenprocessingandpresentationbyBlymphocytes 三种APC细胞特征比较 第二节抗原的处理和提呈 抗原的处理 APC将抗原分子降解并加工处理成多肽片段 以抗原肽 MHC复合物的形式 表达于APC细胞的表面的过程 抗原的提呈 APC在与T细胞接触的过程中 抗原肽 MHC复合物被T细胞的TCR识别 从而将抗原信息传递给T细胞 诱导T细胞活化的过程 内源性抗原 end

10、ogenousantigen 细胞内合成的抗原称为内源性抗原 如病毒感染细胞合成的病毒蛋白 肿瘤细胞内合成的蛋白等 来源 外源性抗原 exogenousantigen 来源于细胞外的抗原称为外源性抗原 如吞噬细胞吞噬的细菌 细胞 蛋白质等 根据参与的MHC分子不同 将抗原在细胞内加工处理分为 一 抗原的加工处理 MHCI类途径 MHCII类途径 一 MHC I类分子途径 TAP transporterassociatedwithantigenprocessing Degradationintheproteasome 蛋白酶体 ENDOPLASMICRETICULUM CYTOSOL Pepti

11、deantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassI 抗原加工相关转运物Transportersassociatedwithantigenprocessing TAP1 2 Transporterhaspreferencefor 8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini Calnexin 钙联接蛋白 bindstonascentclassIachainuntilb2 Mbinds 2 MbindsandstabilisesfloppyMHC Tapa

12、sin 甲巯蛋白 Calreticulin 钙网织蛋白 TAP1 2formacomplexwiththefloppyMHC CytoplasmicpeptidesareloadedontotheMHCmoleculeandthestructurebecomescompact MaturationandloadingofMHCclassI 外源性抗原内吞内体与溶酶体融合被降解10 30分子肽 内质网新合成的MHCII类分子与恒定链 Ii 形成九聚体 Ii 3 并在Ii帮助下高尔基体转移到内质体腔 形成MIIC Ii被降解成CLIPHLA DM辅助在溶酶体及内体内形成抗原分子肽 MHCII复合物

13、细胞膜 二 MHC II类分子途径 Y Pinocytosis Phagocytosis MembraneIgreceptormediateduptake Uptakeofexogenousantigens Complementreceptormediatedphagocytosis Fcreceptormediatedphagocytosis opsonization Proteasesproduce 24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessing Exogen

14、ouspathway Endosomes lysosomes ProteinantigensInendosome CathepsinB DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH ENDOPLASMICRETICULUM NewlysynthesisedMHCclassIImolecules Invariantchain 1 参与II类分子的组装和折叠 2 封闭II类分子的肽结合槽 阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合3 引导组装后的MHC II类分子转运至小室 Ii Ia相关恒定链Ia associatedinvariantchainli 的作用

15、ClassIIassociatedinvariantchainpeptide CLIP abIi 3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchain CathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmolecule MHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles RemovalofCLIP Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite Competitionbetw

16、eenlargenumberofpeptides MHCII类腔室 MIIC li被降解成CLIP HLA DMcatalysestheremovalofCLIP 外源性抗原加工处理 内源性抗原加工处理 二 抗原的提呈 有交叉但非主要方式 肽 MHCI类分子 CD8识别肽 MHCII类分子 CD4识别 一 抗原提呈的基本过程 二 MHC分子对抗原的交叉提呈现象 三 CD1分子递呈途径 脂类提呈 MHCI类分子和MHCII类分子抗原提呈途径的比较 抗原肽 MHCI复合物 TCR 交叉提呈指DC可将某些外源性抗原肽循MHC 类分子途径提呈 而内源性抗原也能通过MHC II类途径提呈 CD1分子递呈途径 1 CD1的特征分五型 CD1A B C D E 与 2m组成二聚体 与MHCI II类分子有30 同源性 无多态性 CD1表达于专职APC表面 还可存在于内体 溶酶体腔室中 酸性环境改变其构象 与抗原结合 2 抗原递呈特征主要递呈糖脂或脂类抗原 特别是分支杆菌的某些成分 递呈给CD4 CD8 T NKT细胞 脂类抗原的CD1分子提呈途径 抗原递呈的三条途径 掌握专职性抗原提呈细胞的概念与种