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1、支气管扩张剂的临床及药理广东省人民医院东病区呼吸科 高兴林 罗少华临床上，支气管扩张剂(Bronchodilator)是指能对抗支气管收缩，扩张支气管平滑肌，逆转气道阻塞，缓解气道狭窄的一组药物。通常所说的平喘药物指广义的支气管扩张剂，包括受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂、皮质类固醇激素、抗过敏药（色甘酸盐、尼多克罗米、白三烯受体拮抗剂）及其他平喘药物，但后三类药只能间接或微弱扩张支气管，并非严格意义上的支气管扩张剂，本文主要综述能直接扩张支气管的药物：受体激动剂、茶碱类、胆碱能受体拮抗剂。一受体激动剂（-agonists）1948年,有学者发现肾上腺素(Adrenaline)有、两种受体
2、,并合成了异丙肾上腺素(Isoprenaline，IPA)1。后来研究进一步发现肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)有1、2、3和4共4种亚型。受体的一级结构及其功能已基本明确,属G蛋白偶联受体家族,以鸟苷酸结合调节蛋白质(G)-腺苷酸环化酶(AC)为效应器,通过提高细胞内cAMP水平,并以此为第二信使,始动级联反应,产生生物效应；另一方面还可以刺激钙泵,使钙离子进入肌浆网储存或排出细胞,通过降低细胞内钙离子浓度,使平滑肌松弛。1AR主要分布于心脏，激动后效应为：心率加快、心脏缩力增强、兴奋性增加等，这些反应在平喘治疗时是一种副作用。2AR广泛分布于呼吸系统，包括气管
3、及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞、血管内皮细胞、纤毛上皮细胞等，激动后产生支气管扩张、平滑肌松弛、抑制肥大细胞释放介质、纤毛运动增加、促进Clara细胞分泌等。受体激动剂（-agonists）按其选择性和药效持续时间的不同,可大致分为非选择性和选择性-agonists两类。肾上腺素是第一个用于治疗支气管哮喘的非选择性-agonist,可在几分钟之内使症状缓解，但会产生严重的心血管不良反应，另一个为麻黄碱,具有相对较弱的-agonist。因副作用的限制和技术的进步，人们研究开发更多的还是选择性2-agonists，目前在临床上普遍应用。20世纪60年代后开发出了一系列中效选择性2-agonis
4、ts。此类药物对2AR的选择性远大于对1AR,不易被儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）或单胺氧化酶（MAO）代谢,作用持久,口服活性高,且对心脏的不良反应轻微。其中沙丁胺醇和特布他林是真正的选择性2-agonist，是哮喘治疗的重大突破。70年代后出现的长效类2-agonists具有作用时间长、药效强、选择性高、可口服等优点,此类药物的作用时间在8小时以上,同时有较明显的抑制支气管炎症的作用，成为药物开发的发展方向。代表药物有:福莫特罗、马布特罗、沙美特罗和班布特罗。1999年,Politiek2等按照2-agonists起效“快”与“慢”,同时结合维持时间“短”与“长”,提出一个分类法：1类，
5、起效迅速,作用时间长,如吸入型福莫特罗；2类，起效缓慢,作用时间长,如吸入型沙美特罗,口服班布特罗；3类，起效缓慢,作用时间短,如口服型特布他林、沙丁胺醇；4类，起效迅速,作用时间短,如吸入型沙丁胺醇、特布他林。下面结合临床，对常用2-agonists作一简介：1 沙丁胺醇（Salbutamol） Glaxo公司生产，控释片剂商品名为全特宁（Volmax），气雾剂和水剂商品名为喘乐宁（Ventoline）。 （1）作用特点：快速扩张支气管，强度为IPA的10-12倍，作用持续时间为IPA的3-4倍，而对心血管的副作用仅为IPA的1/10。（2）用法用量：Salbutamol吸入后1-5分钟起效
6、，最大作用时间在1-1.5小时，维持3-6小时。常规吸入量为0.1-0.2mg/次（即1-2揿），一日3-4次，24小时不宜超过8次。口服吸收好，15-30分钟显效，最大作用时间在2-3小时，维持4-6小时或更长，常规2-4mg/次,一日3-4次。（3）不良反应：肌肉震颤常见，双手为著，还有心悸、头晕、头痛、恶心、失眠等，甲亢、高血压、冠心病、糖尿病、低血钾、老年人慎用。2特布他林（Terbutaline）又名叔丁喘宁、间羟舒喘宁、间羟异丁肾上腺素，Astra公司生产的定量吸入剂（MDI）商品名为喘康速（Bricasol）,干粉吸入剂（DPI）商品名为博利康尼都保。（1）作用特点：Terbut
7、aline有较强的肥大细胞膜稳定作用，对受体选择性更强，支气管扩张效应与Salbutamol相似，但对心脏和肌肉的副作用更少，仅为IPA的1/100，Salbutamol的1/10。（2）用法用量：Terbutaline吸入后5-15分钟起效，维持6-8小时。常规吸入量为0.25-0.5mg/次（即1-2揿），一日3-4次。口服易吸收，30-60分钟显效，维持5-8小时长，常规2.5-5mg/次,一日2-3次。（3）不良反应：较Salbutamol明显减少，少数有肌肉震颤、心悸、头痛、恶心等。3丙卡特罗（Procateral）日本大冢80年代初推出，商品名为美普清（Meptin）。（1）作用特
8、点：Procateral对受体选择性更高，支气管扩张效应较Terbutaline更强，作用持续时间更长。（2）用法用量：Procateral口服后30分钟起效，最大作用时间在1-2小时，维持10-12小时。常规口服量为25-50g/次，一日2次。常规吸入量为10-20g/次（即1-2揿），一日3次。（3）不良反应：较轻微，似Terbutaline。4沙美特罗（Salmeterol,SM）SM是由英国Glaxo公司首先上市的长效2-agonists（LABA）,MDI商品名为施立稳（Serevent），DPI商品名为施立碟。（1）作用特点：长效作用机制与分子结构有关,用质膜扩散微动力模型可以解释
9、,SM脂溶性高,首先与脂质结合,再缓慢作用于2AR,而且与细胞膜脂质层不易分离,因此解离很慢,起效和失效都慢,同时,其长侧链又与细胞表面紧靠2AR的外受体（exoreceptor）牢固结合,从而延长药效达12小时。SM还具有气道抗炎作用，能长时间抑制肥大细胞的活性，抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的浸润。（2）用法用量：MDI为50-100g/次（即2-4揿），一日2次。DPI每个药泡含50g的SM，50-100g/次，一日2次。（3）不良反应：SM吸入后血药浓度很低，常规剂量时不良反应小。5福莫特罗(Formoterol)：Formoterol是由日本Ciba于80年代末开发的一种LAB
10、A,Oxis都保是Astra公司生产的DPI剂型。（1）作用特点：长效作用与其侧链长、亲脂性强、与2AR牢固结合有关。吸入Formoterol支气管扩张效应为SM的10倍以上，口服则为Salbutamol的50倍，抑制肥大细胞释放组胺和白三烯的能力分别为Salbutamol的400倍和40倍。虽然Salbutamol与Formoterol对支气管扩张的时间相当,但是Salbutamol起效缓慢，而Formoterol起效时间与短效2-agonists相似3。Formoterol可作为按需使用的支气管扩张剂,并可拮抗运动诱发的支气管收缩反应,减弱过敏原诱发的迟发型哮喘反应。（2）用法用量：吸入后
11、2-5分钟起效，维持10-12小时。成人吸入6-12g/次，一日2次。口服12-24g/次，一日2次。（3）不良反应：常规剂量不良反应小，发生率6%以下，表现如其他2-agonists。6班布特罗(Bambuterol)：Bambuterol是Astra公司于80年代末生产的LABA。（1）作用特点：Bambuterol是Terbutaline的双氨基甲酸酯前体药，后者口服后首过效应很高,生物利用度小于15%,而Bambuterol则由于氨基甲酸酯取代基团的保护作用,口服后对首过消除的稳定性好,生物利用度高。吸收后主要通过血浆丁基胆碱酯酶缓慢水解为Terbutaline,药效可持续24小时4。
12、疗效和作用持续时间与缓释型Terbutaline相似。（2）用法用量：口服10-20mg/次，一日一次。（3）不良反应：常规剂量不良反应小，似Terbutaline。7舒利迭（Seretide）:2001年Glaxo公司推出抗哮喘药Seretide（在美国名为Advair），是第一个将LABA(Salmeterol,SM)与皮质类固醇激素氟替卡松(Fluticasone propionate,FP)混合置于DPI装置内的药物。Astra公司制造的信必可与此相似，将Formoterol和布地奈德（Budesonide）混合。（1）作用特点：LABA除了支气管扩张作用外,还可抑制气道平滑肌细胞增殖
13、、减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质释放、刺激黏液纤毛转运,并对气道上皮细胞起保护作用；皮质类固醇激素（ICS）控制炎症细胞渗出活化、细胞增殖、上皮损伤，从而减轻气道炎症。LABA与ICS在细胞水平、分子水平均存在着协同互补作用，ICS可以上调2AR并增强气道平滑肌细胞对2-agonists的反应，而LABA也促进ICS受体的活化、移动和表达。ICS和LABA目前作为哮喘的一线用药，吸入ICS+吸入LABA是中重度哮喘首选的长期方案，对于轻度持续性哮喘，二者联合可以减少吸入ICS的剂量。有研究证实，SM加入到小剂量FP中吸入，疗效优于单用FP或加倍剂量5。（2）用法用量：12岁以上青少年及
14、成人，每次一吸（国内现有SM/FP 50/100和50/250g两种），一日2次。（3）不良反应：较轻，可有2-agonists副作用（震颤、心悸、头痛等）及ICS副作用（声嘶、咳嗽、咽喉刺激、口腔真菌感染等）。2-agonists的安全性：1975至1980年，新西兰发现哮喘患者死亡率增加与酚丙间羟肾上腺素销量相平行，将死因归咎于短效-agonists的过多使用，但对此问题仍然存在争议。Dennis等6的随机对照试验没有发现短效2-agonists导致死亡率增加；近期的一项病例对照研究发现，哮喘患者过去1-5年内应用短效2-agonists轻度增加哮喘死亡率，但作者不能确定这是短效2-ago
15、nists的直接负面效应,因为同时存在其他解释（例如应用药物的病例较重或者死亡前病情加重、疾病对治疗的反应不好、缺乏更合适的哮喘医疗和护理等）7。然而，临床医生和患者都应该引起重视，不应滥用不能减轻气道炎症的短效2-agonists，而应与ICS合用，才能有效控制哮喘。2005年底，美国FDA要求Advair Diskus和Serevent Diskus生产厂家更改药物说明，提醒人们LABA可能会增加严重哮喘的发生率和病死率，并中止了在美国进行的有关Salmeterol的临床试验-“SMART”试验。但FACET研究表明吸入Formoterol同时再吸入低剂量或高剂量的ICS,不掩盖哮喘的症状
16、,还可以明显减少轻度与重度哮喘的发作8,Anderson等7的研究没有发现LABA增加哮喘死亡危险性的证据，哮喘死亡与患者过去1-5年内使用LABA反而呈负相关,不过无显著统计学意义。二茶碱类(Theophylline) 茶碱类药物数十年前已被广泛用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，近年来随吸入型ICS和2-agonists的研发推广，茶碱类药物的使用明显减少。目前新的观点认为，茶碱除具有扩张支气管以外的作用，如抗炎和免疫调节作用，使茶碱类在临床应用中占有一席之地。1茶碱的药理作用1）抑制磷酸二酯酶（PDE）：治疗剂量的茶碱抑制PDE的作用弱,只能抑制人肺提取物PDE总活性的5-20%，而其它抑制PDE明显强于茶碱的
