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1、第十四章 细胞衰老与死亡 医学细胞生物学 授课教师 张光谋 教授 E mail gmzhang 医学细胞生物学 目 录 第十四章 细胞衰老与死亡 第一节 细胞衰老 第二节 细胞死亡 2 医学细胞生物学 第一节 细胞衰老 一 细胞衰老的概念 二 细胞衰老的特征 三 细胞衰老的机制三 细胞衰老的机制 3 医学细胞生物学 一 细胞衰老的概念 机体的形态 结构和生理功能逐渐衰退的 总现象称为衰老 aging senescence 衰老是 指生物体在其生命的后期阶段所进行的全身性 的 多方面的 十分复杂的 循序渐进的退化 过程 细胞衰老 cell senescence 是指细胞在正常 环境条件下发生的细
2、胞生理功能和增殖能力减 弱以及形态发生改变 并趋向死亡的现象 4 医学细胞生物学 n机体衰老并不等于所有细胞的衰老 但机体的衰 老是以细胞总体的衰老为基础的 n社会老龄化与老年医学 gerontology 5 医学细胞生物学 一般说来能保持持续分裂能力的细胞不容 易衰老 而分化程度高 又不分裂的细胞寿命 却是有限的 容易发生衰老和死亡 一 体内细胞存活的时间与细胞的种类有关 接近或等于动物自 身寿命的细胞 缓慢更新 长于30 天 短于动物平均 寿命 的细胞 快速更新 少于30 天 的细胞 神经元 脂肪细胞 肌细胞 骨细胞 唾液腺细胞 肝细胞 胰岛细胞 肾皮质细胞 皮肤表皮细胞 角膜上皮细胞 口
3、腔细胞 6 医学细胞生物学 动物体细胞在体外可传代的次数与物种寿命有关 物种 平均寿命 年 培养细胞传代次数 小鼠 3 5 5 10 鸡 30 25 龟 175 90 120 二 体外培养细胞分裂次数与衰老 7 医学细胞生物学 三 Hayflick界限 细胞是有一定的寿命的 它们的增殖能力不 是无限的 而是有一定的界限 这就是著名的 Hayflick界限 Hayflick limitation 8 医学细胞生物学 体外培养细胞的寿命与个体年龄成反比 细 胞 来 源细胞种类传 代 次 数 胚胎成纤维细胞40 60 新生儿至15岁成纤维细胞20 40 成年成纤维细胞10 30 早老病儿童成纤维细胞
4、不超过2 10代 9 医学细胞生物学 二 细胞衰老的特征 一 细胞水分的减少 细胞脱水收缩 体积变小 可能是由于构成蛋 白质亲水胶体系统的胶粒受时间或其他因素的影响 逐渐失去电荷而互相合并 胶体失水 胶粒的分 散度降低 不溶性蛋白质增多 导致细胞硬度增加 代谢速率减慢而趋于老化 10 医学细胞生物学 二 细胞膜的变化 细胞膜上的微绒毛数目增加 细胞膜的流动 性降低 细胞的间隙连接减少 11 医学细胞生物学 三 细胞器的衰老变化 1 核膜内折 并随年龄增长而增加 最后导致核 膜崩解 另外还有染色质固缩化等 2 线粒体的数量随着年龄的增大而减少 而其体 积则随着年龄的增大而增大 3 内质网呈弥散分
5、布 4 溶酶体的数量及体积明显增加 溶酶体酶的活 性降低 12 医学细胞生物学 致密体是衰老细胞中常见的一种结构 又称脂 褐质 老年色素 斑 血褐质 脂色素 黄色素 透明蜡体及残体等 90岁的老人脂褐素占心肌细胞总体积的6 7 占小脑齿状核神经细胞的74 脂褐素的沉积 引起细胞中线粒体数目和粗面内质网数目减少 以 及细胞质的空泡形成等 四 致密体的生成 13 医学细胞生物学 五 细胞衰老的生物学功能变化 1 氨基酸和蛋白质合成的速度下降 2 细胞内酶的活性降低和含量发生变化 3 DNA复制 转录和修复能力逐渐降低并停止 4 mRNA tRNA合成能力下降 5 不饱和脂肪酸被氧化 引起膜脂之间或
6、与脂蛋白 之间交联 导致膜的流动性降低 14 医学细胞生物学 三 细胞衰老的机制 生物体代谢过程中会产生大量毒性产物 这 些毒性物质会对细胞造成一定的损伤 随着损伤 的积累 细胞就会逐渐老化 当损伤累积到一定 阈值 细胞的生命期就会结束 一 自由基理论 损伤积累学说 15 医学细胞生物学 自由基理论 D Harman 1956 认为 生物 在代谢过程中 可产生活性氧基团 ROS 包括 超氧自由基 羟自由基等 统称为氧自由基 这些 基团有较强的氧化活性 可引起脂类 蛋白质和核 酸氧化性损伤 从而导致细胞结构损伤和破坏 当 这种损伤 特别是对DNA的损伤超过一定限度的时 候 细胞就会走向死亡 对机
7、体就会造成损害 引 起衰老 16 医学细胞生物学 在正常条件下 自由基是在机体代谢过程中 产生的 此外 空气污染 辐射 某些化学物质 等都可影响自由基的产生 17 医学细胞生物学 1 氧化质膜中的不饱和脂肪酸 破坏膜内酶活性 造成膜的运输功能紊乱以至丧失 2 氧化蛋白质中的巯基 造成蛋白质发生交联 变性 使酶失活 3 使DNA链断裂 交联 碱基羟基化 碱基切除 等 造成DNA损伤 过多的自由基会对细胞组分造成损伤 18 医学细胞生物学 1 通过细胞内部自身隔离化使产生自由基的物质 或位点与细胞其他组分分开 2 保护性的酶 主要有超氧化物歧化酶 SOD 和过 氧化氢酶 CAT 谷胱甘肽过氧化物酶
8、 3 其他抗氧化物分子 如维生素E和维生素C 它 们都是自由基反应的有效终止剂 细胞内清除过多自由基的机制 19 医学细胞生物学 有人认为在衰老原因中 99 是由自由基造成 的 人体血清中自由基的数量随年龄而增多 神经 肾上腺 心肌 肝等重要器官细胞内所含的脂褐 素也随年龄而增加 其出现的根本原因就是过多的 自由基对细胞组分的损伤造成 20 医学细胞生物学 2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予三位美国科 学家E H Blackburn C W Greider和J W Szostak 以表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机 理 二 端粒学说 21 医学细胞生物学 Telomeres Serv
9、es as caps for the linear end of the chromosome Prevents DNA from being degraded Prevents recombination Made up of repeating sequences The End Replication Problem 3 GATTGATGATAGATAGATTT CTAACTACTATCUAUCUAAA 5 3 RNA Primer 5 GATTGATGATAGATAGATTT CTAACTACTAT 5 3 3 Shortened end 5 22 医学细胞生物学 细胞增殖次数与端粒D
10、NA长度有关 Harley 等1991发现体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分 裂次数增加而不断缩短 又称 有丝分裂钟 细胞DNA每复制一次端粒就缩短一段 5 20bp 当缩短到Hayflick点时 会启动DNA损 伤检测点 激活p53 引起p21表达 导致不可逆 地退出细胞周期 走向衰亡 23 医学细胞生物学 端粒的长度与端粒酶 telomerase 的活性 有关 在精原细胞 干细胞和肿瘤细胞 如 Hela细胞 中有较高的端粒酶活性 而正常 体细胞中端粒酶的活性很低 呈抑制状态 端粒缩短能引起细胞衰老 24 医学细胞生物学 衰老基因与抗衰老基因调节机体过程 统计学资料表明 子女的寿命与双亲的寿
11、命 有关 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高 寿命 成人早衰症病人平均39岁时出现衰老 47 岁左右生命结束 患婴幼儿早衰症的小孩在1岁时 出现明显的衰老 12 18岁即过早夭折 DNA链上 可能存在一些长寿基因 longevity genes 或衰老基 因来决定个体的寿限 三 衰老基因学说 遗传决定学说 25 医学细胞生物学 研究表明当细胞衰老时 一些衰老相关基 因 SAG 表达特别活跃 其表达水平大大高于 年轻细胞 早老综合征 AD 体内解旋酶存在突变 该酶基因位于8p 称WRN基因 对AD的研究 发现 至少与4个基因的突变有关 其中淀粉样 蛋白前体基因 APP 的突变 导致基因产物 淀
12、 粉蛋白易于在脑组织中沉积 引起AD 26 医学细胞生物学 一个37岁的成人早衰症患者 正常儿童 左 和婴幼 儿早衰症患者 右 27 医学细胞生物学 四 体细胞突变学说 在生物体的一生中 诱发 物理因素 化学因 素及生物学因素等 和自发的突变破坏了细胞的基 因和染色体 这种突变积累到一定程度导致细胞功 能下降 达到临界值后 细胞即发生死亡 28 医学细胞生物学 细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞 引 起衰老 哺乳动物脂褐质 lipofuscin 的沉积是一典型的例 子 脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA 脂类共 价缩合形成的巨交联物 次级溶酶体是形成脂褐质 的场所 由于脂褐质结构致密 不能被
13、彻底水解 又不能排出细胞 结果在细胞内沉积增多 阻碍细 胞的物质交流和信号传递 最后导致细胞衰老 老年性痴呆 AD 就是由 淀粉样蛋白沉积引起的 因此 AP可做为AD的鉴定指标 五 代谢废物积累说 29 医学细胞生物学 六 神经免疫网络论 n下丘脑是人体的 衰老生物钟 下丘脑的衰老是 导致神经内分泌器官衰老的中心环节 n由于下丘脑 垂体 内分泌腺轴系的功能衰退 使 机体表现出一系列内分泌功能的下降 此外 随着 下丘脑的 衰老 免疫功能也下降 尤其是胸腺 随年龄增长而体积缩小 重量减轻 神经免疫网络组成包括神经系统和免疫系统的 器官 组织 细胞及参与网络调节的各种介质分子 任何改变网络结构组成成
14、分及功能运转的因素 均可引起网络失调并产生老化过程及老年病 30 医学细胞生物学 例如新生儿的胸腺重约15 20g 13岁时约 30 40g 青春期后胸腺开始萎缩 25岁后明显缩 小 40岁时胸腺实体组织逐渐由脂肪组织代替 至老年时实体组织完全消失 而由脂肪组织所取 代 其功能也基本丧失 胸腺所分泌的胸腺素 胸腺增生素等的水平 下降 使T细胞数量明显减少 儿童的平均T细胞 数为 1890个 mm3 老年人只有780个 mm3 31 医学细胞生物学 细胞衰老会引起器官老化以及老年性疾病 衰老和死亡是生命的基本现象 衰老过程发 生在生物界的整体水平 种群水平 个体水平 细胞水平以及分子水平等不同的
15、层次 生命要不 断的更新 种族要不断的繁衍 而这种过程就是 在生与死的矛盾中进行的 至少从细胞水平来看 死亡是不可避免的 32 医学细胞生物学 细胞衰老会引起器官老化 随年龄增长 胸 腺萎缩 T细胞数减少 因此老年人易患感染性疾 病及肿瘤 随年龄增长下丘脑分泌的促生长激素 促性 腺激素减少 激素受体也减少且结合力降低 导 致内分泌失调 推动衰老发展过程 高血压 动脉粥样硬化 糖尿病 老年痴呆 帕金森病 骨质疏松症 老年性白内障等老年 病均与细胞衰老密切相关 33 医学细胞生物学 本节小结 一 细胞衰老的概念 二 细胞衰老的特征 三 细胞衰老的机制三 细胞衰老的机制 34 医学细胞生物学 思考题 1 衰老细胞会出现哪些变化 2 细胞衰老机制有那些假说 3 解释名词 cell senescence Hayflick界限 35 医学细胞生物学 1 翟中和等主编 细胞生物学 第4版 高等教育出版社 2012 2 韩贻仁主编 分子细胞生物学 第3版 高等教育出版社 2007 3 艾伯茨等著 赵寿元等译 基础细胞生物学 上海科学技 术出版社 2002 4 王金发 细胞生物学 科学出版社 2004 5 杨 恬 细胞生物学 人民卫生出版社 2005 6 7 http www bio medicine org 8 http www ncbi nlm nih gov 参考文献及网站 36 37
