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1、 第28章胰岛素及降血糖药 InsulinandHypoglycemicDrugs DMdiabetesmellitus 一种多病因的代谢疾病 特点是慢性高血糖 伴随因胰岛素 Insulin 分泌及 或作用缺陷引起的糖 脂肪和蛋白质代谢紊乱 1999年世界卫生组织 WHO 和国际糖尿病联盟 IDF 公布 糖尿病目前是继肿瘤 心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病 目前全球糖尿病患者已超过1 2亿人 我国患者人群居世界第二 1994年就已达2000万 第一节胰岛素 insulin 胰岛素为酸性蛋白质 胰腺 细胞分泌 临床制剂 牛 猪胰腺提取 人工合成 利用大肠杆菌经重组DNA技术 195
2、8年12月底 研究项目正式启动后 中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所 北京大学化学系有机教研室合作 大兵团作战 1965年9月17日 经过6年多的艰苦工作 第一次用人工方法合成了一种具有生物活力的蛋白质 结晶牛胰岛素 1966年12月27日 是毛泽东73岁生日的第二天 人民日报 发表了一篇社论 宣布 我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素 瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席 教授蒂塞刘斯对人工合成胰岛素给予很高的评价 你们可以从教科书中知道怎么造原子弹 但是你们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素 言下之意 人工合成胰岛素是一项独创性的科学研究成果 基于种种原因 人工合成
3、胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机会之一 人工合成胰岛素为何无缘诺奖 研究方法无创新 体内过程 1 口服无效 皮下注射吸收快 2 肝 肾的胰岛素水解酶或蛋白水解酶破 坏 t5 6min 1 2 3 有中 长效制剂 均为混悬液 不能iv 作 用时间见表 药理作用 1 糖代谢 降血糖 正常 糖尿病人 血糖去路 促糖原合成 加速glycose细胞内转运 促氧化和无氧酵解 血糖来源 抑制糖原异生 分解 2 促进脂肪合成 抑制分解 3 增加氨基酸的转运 促进蛋白质合成 抑制分解 4 心率 心肌收缩力 肾血流量 5 长时间作用 除代谢即速作用外 影响基因转录 增加或降低一些酶的合成 起长时程作用
4、 临床应用 用于insulin缺乏的各型糖尿病 1重症糖尿病 insulin dependentdiabetesmellitus IDDM 2NIDDM饮食控制 口服药无效 3发生各种急性或严重并发症 酮症酸中毒 高血糖高渗性昏迷 4合并重度感染 消耗性疾病 高热 妊娠 创伤及手术 5细胞内缺钾 与glucose合用 不良反应 1 低血糖 最常见 最重防治措施 病人熟知反应 轻度 服糖水 进食 重度 昏迷 休克 iv50 G S2 过敏反应 较多见 一般反应轻 偶见休克动物来源和纯度 3 胰岛素抵抗 急性 见于合并感染 创伤 手术等 慢型 胰岛素200U 日以上 无并发症者原因 受体前异常 i
5、nsulinantibody 受体数目或亲和力减少 受体后失常 glucose转运及酶系统失常 改换制剂或高纯度胰岛素 第二节口服降血糖 药 口服药方便 但作用弱 起效慢 不能代替胰岛 素 用于轻 中度病人 一 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列苯脲 格列齐特等 药理作用 1 促胰岛素的释放 作用胰岛 细胞受体 阻滞K通道 K外流 膜去极 促钙通道开放 钙内流 促胰岛素释放 2 提高靶细胞对胰岛素结合力增加靶细胞胰岛素受体数及亲和力抑制胰高血糖素释放 提高靶细胞对胰岛素敏感性 应用 1 非胰岛素依赖性轻 中度病人 近期有效率70 80 丧失胰岛分泌功 能无效 2 与胰岛素合用 不良反应 发生
6、率较高 常见 皮肤过敏 胃肠反应 低血糖 主要氯磺丙脲持续低血糖 过量 肝损坏 粒细胞 药物相互作用 1 SU与血浆蛋白结合量 保泰松 水杨酸钠 吲哚美辛 青霉素 双香豆素等 2 SU在肝脏的代谢 肝药酶诱导剂利福平加速代谢 氯茴苯酸类 瑞格列奈那格列奈 降血糖机制与磺酰脲类相似 突出优点是可以模拟胰岛素的生理性分泌 有效控制餐后高血糖 被称为 餐时血糖调节剂 二 双胍类甲福明 二甲双胍 苯乙福明 苯乙双胍 作用 降血糖 对正常人无效 机制 抑制食物吸收和糖原异生 促进组织利用葡萄糖 抑制胰高血糖素释放 应用 轻度糖尿病 丧失胰岛功能有效 适合肥胖病人及单用饮食控制无效者 不良反应 常见 胃肠
7、反应严重 乳酸血症甲福明少见 故较常用 三 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏药 罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglitazone 作用和用途 1 改善胰岛素抵抗 降血糖 单用 血糖 空腹 餐后血糖 游离脂肪酸 合用 降低IDDM 胰岛素抵抗 2 纠正脂肪代谢紊乱 2型病人甘油三酯 HDL C 抑制LDL氧化修饰 3 防治2型病人血管并发症 抑制血小板聚集 炎症 内皮增生 抗动脉粥样硬 化 延缓蛋白尿的发生 4 改善胰岛 细胞功能 增加胰岛中胰岛素 减少 细胞衰退死亡 应用 胰岛素抵抗 2型病人 作用机制 竞争性激活过氧化物酶体增值受体 PPAR 调节insulin反应性基因转录 不良反应 1 安全性和耐受性较好 低血糖发生率 2 疼痛 头 骨骼 肌肉痛 胃肠反应 肝毒性 四 其他类 阿卡波糖 acarbose 1 葡萄糖苷酶抑制剂 减少糖类水解及产生葡萄糖 延缓吸收 2 单用或合用 病人餐后血糖 醛糖还原酶抑制剂 依帕司他
