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1、第十七章 干细胞与组织再生 Stem Cell and Tissue Regeneration 细胞生物教研室 邹志鹏 zzp 第一节 干细胞概述 一 干细胞的存在 二 干细胞的形态和生化特征 三 干细胞的增殖特性 四 干细胞的分化特性 五 干细胞生理活动的微环境 干细胞 stem cell 是一类具有自我更新和多向分 化潜能的细胞 存在部位 人体或动物个体整个发育过程中的各种组 织中 个体的生长发育 组织器官的结构和功能的动 态平衡 以及其损伤后的再生修复等生命现象 发生的重要基础 一 干细胞的存在 一 干细胞的存在 功能 1 全能干细胞 totipotent stem cell 二 干细胞
2、的类型 处于8细胞期之前的每一个胚胎细胞 包括受精卵 任一个全 能干细胞植入子宫后 都可以发育为一个完整的个体 2 多能干细胞 pluripotent stem cell 具有分化为成熟个体中所有类型细胞的潜能 但不能形成完 整个体的早期胚胎干细胞 也习惯称为胚胎干细胞 embryonic stem cell ES细胞 如内细胞团 3 组织特异性干细胞 tissue specific stem cell 简称组织干细胞 是指在组织器官发育过程中起 着重要作用 的干细胞 是一种专能性干细胞 multipotent stem cell 胚胎干细胞的来源与早期分化 胚胎干细胞 ES细胞 的主要来源是
3、植入前囊胚泡的内细胞团 在体外培养环境中 ES细胞首先形成胚状体 并分化为三胚层干细胞 然后胚层干细胞再分化成不同的 组织细胞 二 干细胞的形态和生化特征 1 干细胞的形态特征 所有干细胞在形态学上都具有原始细胞的一些基 本特征 呈圆形或椭圆形 体积较小 核质比较大 细胞质中各种细胞器不够发达 体外培养的胚胎干细胞的形态特征 生长特点 呈 集落样生长 单个细胞体积 小而圆 核质 比大 A C ES细胞 集落 D 已分化的 ES细胞 二 干细胞的形态和生化特征 2 干细胞的生化特性 干细胞都具有较高的端粒酶活性 不同的干细胞可能具有各异的生化标志 oct 4为胚胎干 细胞的表面标志 CD34为造
4、血干细胞的表面标志 nestin为神经干细胞的标志分子 干细胞的生化特性常被用作鉴定干细胞在组织中存在和 评价其分化程度的标志 胚胎干细胞的标志物 人 猴 小鼠ES细胞的分子差异 一 增殖缓慢性 1 干细胞增殖速度慢 细胞动力学研究表 明 干细胞的增殖速度较慢 组织中快速 分裂的细胞是过渡放大 扩增 细胞 三 干细胞的增殖特征 2 过渡扩增 放大 细胞 过渡扩增细胞是介于干细胞和分化细胞之间的 过渡细胞 过渡扩增细胞经若干次分裂产生分 化细胞 通过这种方式 机体可用较少干细胞获得较多 分化细胞 过渡扩增细胞 transit amplifying cells 紫色 干细胞 青色 过渡扩增细胞 红
5、色 终末分化细胞 3 干细胞增殖缓慢的意义 1 利于干细胞对外界信号作出反应 以决 定细胞的发展方向 增殖或分化 2 减少基因突变的危险 增殖缓慢使干细 胞有时间发现并纠正处于增殖周期过程中 的错误 二 干细胞的自稳定性 1 自稳定性 自稳定性是干细胞的基本特征之一 指干细胞可在 个体生命过程中自我更新并维持其自身数目恒定 干细胞的自稳定性是区别于肿瘤细胞的本质特征 干细胞通过其特有的分裂方式维持自稳定性 2 干细胞的分裂方式 干细胞有对称与不对称两种分裂方式 对称分裂 干细胞 分裂 干细胞 干细胞 对称分裂 干细胞 分裂 分化细胞 分化细胞 不对称分裂 干细胞 干细胞 分化细胞 分裂 不对称
6、分裂的结果使两个子细胞一个成为 功能专一的分化细胞 另一个保持干细胞 的特征 3 不对称分裂发生原因 系列基因调控 细胞质物质不均等分配 无脊椎动物的不对称分裂示意图 不对称分裂的 特点是特殊的 蛋白质或信使 RNA 红点 所示 选择性 进入其中一个 子细胞 浅紫 色 四 干细胞的分化特征 1 干细胞分化的谱系限定性 处于不同发育阶段和不同组织器官中的干细胞的 分化潜能 则具有严格的谱系限定性 受精卵形成个体 内细胞团细胞产生个体中任何一种组织细胞 组织干细胞只产生其细胞谱系以内的细胞类型 而不产生其他组织中的细胞类型 2 干细胞分化的可塑性 直接诱导分化 将多潜能性干细胞直接诱导为一种特定的
7、分化细胞 转决定 将一种前体细胞 progenitor cell 诱导分化为与其共同的 干细胞谱系内的另一种细胞类型 转分化 将一种已分化细胞直接诱导为另一种已分化细胞 去分化 干细胞向其前体细胞逆向转化的现象 如将成纤维细胞诱 导分化为类似于ES细胞的可诱导多能干细胞 iPS细胞 干细胞的可塑性 a 去分化 b 转决定 c 转分化 d 直接诱导分化 五 干细胞增殖与分化的微环境 干细胞巢 干细胞生境 stem cell niche 干细胞在组织中的居所 是干细胞与其外围 细胞及参与其增殖分化调控的相关因子所组 成的构成的干细胞生存的微环境 例如 这些物质可以介导干细胞 干细胞的相互作用 以及
8、细 胞与细胞外基质的作用 影响干细胞的增殖和分化 细胞分泌因子 细胞表面的粘附分子 细胞外基质成分 干细胞巢中拥有控制干细胞增殖与分化的外部信号 造血干细胞 HSC 和间充质干细胞 MSC 巢 第二节 胚胎干细胞 一 胚胎干细胞的生物学特性 二 胚胎干细胞的体外分化 一 胚胎干细胞的生物学特征 胚胎干细胞 ESC 存在于囊胚期胚胎中内细胞团的细胞 这种细胞具有分化为一个个体中的任何细胞类型的潜 能 1 形态和生化特征 形态特征 圆形细胞 细胞较小 核质比例高 体外抑制分 化培养时呈集落样 克隆样 生长 形似鸟巢 生化特征 表达胚胎阶段特异性抗原SSEA和端粒酶等 SSEA常作为ES细胞鉴定的一
9、个标志 2 分化潜能 ESC是多能性干细胞 具有分化为后续发育个体的任何组 织细胞的潜能 即可分化为内 中 外三个胚层的细胞 体外实验 类胚体试验 若将ES细胞在无饲养层细胞 不 添加LIF或者悬滴培养时 ES细胞会自发分化并聚集形成类 胚体 embryoid body EB 第三节 组织干细胞 一 造血干细胞 二 间充质干细胞 三 神经干细胞 四 肝干细胞 五 精原干细胞 造血干细胞是第一种被认识的组织特异性干细胞 主要通过表面标志来分离纯化HSCs 其中 CD34是临床上应 用最多的造血干细胞标志物 一 造血干细胞 主要存在于骨髓腔 marrow cavity 和脂肪组织中 间充质干细胞可
10、分化为多种间充质组织 如骨 关节 脂 肪 肌腱 肌肉 骨髓基质等 二 间充质干细胞 第四节 干细胞与医学 一 干细胞与器官和个体衰老 二 干细胞在疾病治疗中的作用 一 干细胞与器官和个体衰老 衰老的细胞生物学基础是组织器官中细胞更替能力的降 低 临床发现骨髓造血干细胞移植病人 供体的年龄越大 成功率 越低 并发症的发生率也越高 提示人骨髓造血干细胞增殖和 分化能力随年龄增长而下降 说明造血干细胞的衰老与个体疾 病发生有关 老年人骨密度降低 成骨细胞数量减少 而骨髓腔中脂肪增多 与间充质干细胞增殖和成骨分化能力降低相关 二 干细胞在疾病治疗中的作用 干细胞治疗是将正常的干细胞或由其分化产生的 功
11、能细胞植入病变部位代偿病变细胞丧失的功能 干细胞与软骨组织工程临床转化 浙江省组织工程与再生医学技术重点实验室主任 浙江大学教授欧阳宏伟 研发了以胶原为基础的双层软骨组织工程 支架及符合肌腱力学特性的功能性蚕丝支架 帕金森病的干细胞治疗 干细胞总结 定义 可自我更新并具有多向分化潜能的细胞 形态特征 细胞小 核质比大 细胞器不发达 增殖和分化特征 对称和不对称分裂并存 干细 胞巢 缓慢增殖 过渡扩充细胞 转分化与去分化 分类 可按发育阶段和分化潜能分类 按发育阶段分类 胚胎干细胞 成体干细胞 造血干细胞 间充质干细胞 神经干细胞 表皮干细胞等 按分化潜能分类 全能干细胞 多能干细胞 专能干细胞和 单能干细胞
