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1、类风湿关节炎治疗方法的进展 病因 一 遗传因素RA与HLA DR4表型密切相关同卵双生共同患病率15 30 异卵双生仅为5 二 感染因素 发病机制 一 细胞免疫反应 滑膜炎二 体液免疫反应 血管炎 病理 一 滑膜炎 滑膜肥厚血管翳形成侵蚀和破坏软骨和骨组织二 血管炎 关节外表现类风湿结节 临床表现 一 关节表现 晨僵痛与压痛关节肿关节畸形关节功能障碍 Symmetricalsynovitis Wrist MCP PIP Knee Ankle 不断进展加重 峰谷畸形 距下关节内翻 爪形趾 腓侧偏斜 大halluxvalgusorbuniondeformityofthegreattoe 二 关节外
2、表现 类风湿结节类风湿血管炎肺 肺间质病变结节样改变胸膜炎 心包炎肾神经系统血液系统干燥综合征 关节外表现类风湿结节 关节外表现 1 类风湿结节 rheumatoidnodules 多位于关节隆突及受压部位的皮下 提示RA病情活动2 类风湿血管炎可出现在任何系统3 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎 类风湿皮下结节 血管炎 眼部病变 实验室检查 血液学改变 贫血 血小板增多急性时相反应物 ESR CRP类风湿因子其他诊断指标 APF AKA 抗Sa抗体X线检查磁共振 类风湿因子 RF 是一种抗人IgGFc段的自身抗体 RF也出现在SLE pSS SSc 结核病 肝炎 甚至在5 的正常人也
3、可出现低滴度的RF RF分为IgM IgG IgA型RF 临床工作中测得的为IgM型RF 占70 仍有30 RF阴性 高滴度的IgM RF提示有更严重的关节病变 RF阳性不能确诊RA RF阴性也不能排除RA 血清学早期诊断 自身抗体 1956年RF1964年APF 核周因子 1979年AKA 角蛋白 1989年抗RA33抗体1993年APF和AKA1994年抗Sa抗体1998年AFA2000年抗CCP 抗环瓜氨酸肽抗体 诊断 1晨僵持续1h 6周 2有3个或3个以关节肿胀 6周 3腕 掌指 近端指间关节肿 6周 4对称性 6周 5皮下结节6x线改变7RF阳性 鉴别诊断 强直性脊柱炎系统性红斑狼
4、疮骨性关节炎风湿热 强直性脊柱炎 治疗原则 控制关节炎症 减轻病人痛苦控制疾病发展 阻止关节破坏促进关节俢复 改善关节功能 药物治疗 一 非甾体抗炎药1 水杨酸类 阿司匹林2 萘普生 3 吲哚美辛 消炎痛栓4 双氯芬酸 扶他林5 萘丁美酮6 西乐葆 1 氨甲蝶呤 MTX 2 抗疟药3 硫氮磺胺吡啶4 金制剂 瑞得 5 青霉胺6 来氟米特7 环磷酰胺 CTX 8 硫唑嘌呤 慢作用抗风湿药 糖皮质激素 小剂量 桥梁作用其它 联合用药 进入90年代逐步认识到RA患者多在起病2年出现关节骨质破坏两种或两种以上慢作用药物联合治疗方案和药物剂量要个体化 减少副作用发生 控制病情发展 治疗新进展 生物治疗
5、进入本世纪以来 逐渐认识到各种炎性细胞及炎性细胞分泌的细胞因子在RA发病机制中的重要作用 越来越多针对各种炎性细胞和细胞因子的生物制剂也走到前台 从而宣告RA 生物治疗 时代的到来 治疗新进展 生物治疗 以细胞为靶位的治疗 RA发病机理的T细胞假说认为RA的慢性炎症是由抗原诱导T细胞活化 T细胞向滑膜浸润引起炎症反应并进一步导致血管和滑膜细胞增生及软骨 骨的吸收 因此针对T细胞的生物治疗方法集中于T细胞抗原如CD4 CD7 CD5 CD52及表达于T细胞上的IL 2R CD25 TCR等 治疗新进展 生物治疗 细胞为靶位的治疗 1 CM T412 是一种抗CD4的单克隆抗体 mAb 在难治性R
6、A中应用证实有效2 重组TCR肽 对于活化的滑膜T细胞分析表明具有V 14 V 17TCR治疗RA证明有效3 DR4 DR1肽 由APC活化特定T细胞的过程可被阻断APC识别结构的因子所中止 HLA DR1 DR4是与RA有关的MHC 类抗原 可阻断T细胞的活化 已被作为RA治疗的新途径而进行了 期实验 取得了较为肯定的疗效 治疗新进展 生物治疗 以细胞因子为靶位的治疗 RA滑膜组织及滑液中会有大量的细胞因子如TNF IL 1 针对这些细胞因子的生物治疗有较好的前景 IL 1抑制剂TNF 抑制剂IL 6抑制剂 治疗新进展 生物治疗 IL 1抑制剂 目前已明确有两种天然产生的IL 1R抑制剂 I
7、L 1R拮抗剂 IL 1Ra 和可溶性IL 1R sIL 1R IL 1Ra的作用在于阻断IL 1与其表面受体的结合 重组的人IL 1Ra rhuIL 1Ra 已在RA患者进行了 期临床实验 疗效显著 4 目前正在进行长期及安全性观察 治疗新进展 生物治疗 TNF 抑制剂 a Infiximab Remicade 为一重组的单克隆抗体 可有效结合可溶性的及细胞膜上的TNF 从而阻断由TNF 介导的炎症反应 用法为3mg kg 次 8周1次 30周后有效或20mg kg 次 每周1次 6周为一疗程 实验证明 治疗后关节肿痛缓解 CRP下降 IL 6水平也显著下降 治疗新进展 生物治疗 TNF 抑
8、制剂 b Etanercept Enbrel 为一可溶性TNF 受体 可中和TNF 的体内活性 用它进行 期临床实验已获成功 用法为25mg皮下注射 每周2次 多数患者应用1 2周后症状即可缓解 少数需用至3个月才有效 治疗新进展 生物治疗 IL 6抑制剂 是抗IL 6受体的重组人源化IgGl亚组单克隆抗体 通过抑制IL 6与跨膜和可溶性IL 6受体的结合 阻断IL 6介导的信号转导 从而有效改善RA炎症和关节破坏 治疗新进展 生物治疗 以粘附分子为靶位的治疗 粘附分子似乎决定白细胞的趋化位置及到达炎性部位后的特性 因此人们应用AM拮抗剂进行干预治疗RA 32名接受不同剂量的鼠的抗细胞间粘附分
9、子 1单抗 ICAM 1mAb 的RA患者有50 疗效显著 尚需进一步验证非鼠型抗AM治疗RA的有效性 治疗新进展 基因治疗 基因治疗是通过转基因的方法将治疗基因转移给患者 使患者的细胞内源性地合成基因产物 围绕这一方法的问题是选用哪些基因 怎样转基因及转向何处 治疗新进展 基因治疗 治疗RA的入选基因是编码免疫调节性的抗炎或抗侵蚀产物的基因 将基因导入细胞内称为体内基因治疗 从患者体内取出细胞进行体外修饰后再导入病人体内称为体外治疗 治疗新进展 基因治疗 用裸RNA转基因常无效 且基因表达往往很少 因此多数基因治疗方法应用载体 逆转录病毒 治疗新进展 基因治疗 基因编码的以下产物 IL 1Ra INFsR IL 1sR TGF IL 10 vIL 10 IL 13 FasL已在多种关节炎的动物模型中证实有抗炎性质 尚处于研究阶段 近期难取得突破性进展 谢谢
