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1、ASCO2015结直肠癌治疗进展 个体化医学探索篇 应杰儿浙江省肿瘤医院腹部肿瘤内科 讲课内容 LBA100 PD 1信号通路阻断用于错配修复缺陷肿瘤3508 mCRC中HER2通路的双抑制3505 结直肠癌综合分子分析显示免疫细胞浸润的基因组预测因子3506 分析DNAMMR在接受FOLFOX cetuximab PETACC8andNCCTGN0147 III期结肠癌中临床结局的作用3507 分析BRAFV600E和KRASexon2mutationsinMSS在接受FOLFOX cetuximab3期结肠癌辅助化疗 PETACC8andNCCTGN0147 中的预后价值 PD 1Bloc
2、kadeinTumorswithMismatchRepairDeficiency PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting LBA100 PD 1信号通路 Mutationspertumor PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting 肿瘤的突变数目 PD 1PathwayandPembrolizumab PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting LBA100 PD 1信号通路 Slide8 PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting LB
3、A100 研究设计 BaselineDemographics PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting LBA100 基线特征 PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting LBA100 研究结果 ORR 生化学反应 靶病灶变化 PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting LBA100 研究结果 PFS及OS PFS OS HR 0 103P 0 001 HR 0 216P 0 02 Slide20 LBA100 Biomarker探索 P 0 04 P 0 04 P 0 07 d
4、MMR dMMR dMMR pMMR pMMR pMMR 浸润性CD8 T细胞 浸润性PD L1表达细胞 PD L1表达的肿瘤细胞 单个肿瘤细胞的体细胞突变数 LBA100 dMMR与肿瘤免疫 dMMR肿瘤具备如下特征IV期肠癌发生率低 约5 既往抗PD 1治疗mCRC的有效率不足5 具MSI H表型肿瘤内体细胞过度突变肿瘤周围免疫细胞浸润肿瘤细胞及基质表达PD L1 dMMR与肿瘤免疫之间可能存在内在联系 dMMR pMMR PD L1 CD8 小结 dMMR肿瘤对抗PD 1免疫监测点阻断治疗高度有效临床获益可见于错配修复缺陷的肿瘤中包括结肠 子宫 胃 前列腺 十二指肠 胆管生化反应与影像学
5、反应 DFS OS相关错配修复缺陷肿瘤突变率高且CD8 T细胞和PD 1表达高 结论 这是第一个研究用肿瘤基因组学指导免疫治疗错配修复缺陷在结肠 子宫 胃 前列腺 十二指肠 胆管中的概率大概4 5 错配修复缺陷临床检测容易 PresentedByDungLeat2015ASCOAnnualMeeting LBA100 后续研究设计 入组MSI HmCRC首要终点 ORR TherapeuticDualInhibitionofHER2PathwayinMetastaticColorectalCancerTheHERACLESTrial PresentedBySalvatoreSienaat201
6、5ASCOAnnualMeeting 转移性结直肠癌HER2联合抑制治疗 HER2 mCRCxenopatientsaresensitivetodualHER2blockadewithlapatinibandtrastuzumabbutnottoeitherdrugalone PresentedBySalvatoreSienaat2015ASCOAnnualMeeting HERACLESCONSORTdiagram PresentedBySalvatoreSienaat2015ASCOAnnualMeeting 入住标准 结直肠癌组织学诊断明确不能R0切除的转移性病变KRAS外显子2WTHE
7、R 2 根据HERACLES诊断标准氟尿嘧啶类药物 伊立替康 奥沙利铂 西妥昔单抗后帕托木单抗治疗失败 ECOG评分0 1无症状性脑转移正常血 肝 肾及心血管功能 HERACLEStreatmentandassessments PresentedBySalvatoreSienaat2015ASCOAnnualMeeting 主要终点 RR 次要终点 TTP 安全性 Patientscharacteristics PresentedBySalvatoreSienaat2015ASCOAnnualMeeting Safetyandtolerability PresentedBySalvatoreS
8、ienaat2015ASCOAnnualMeeting Response PresentedBySalvatoreSienaat2015ASCOAnnualMeeting TTP 不同HER评分TTP PresentedBySalvatoreSienaat2015ASCOAnnualMeeting 对Her 2 mCRC患者的抗Her 2 联合抑制 曲妥珠单抗 拉帕替尼 是有效的 ORR34 DCR78 TTP5 5M 该治疗耐受性良好HER2 mCRC患者对西妥昔单抗和帕托木单抗原发耐药 支持在没有接受抗EGFR患者中HERACLES治疗HERACLES 精准医学临床研究 显示HER2双靶点
9、抑制是HER2 mCRC的新的有价值的选择 结论 讲课内容 LBA100 PD 1信号通路阻断用于错配修复缺陷肿瘤3508 mCRC中HER2通路的双抑制3505 结直肠癌综合分子分析显示免疫细胞浸润的基因组预测因子3506 分析DNAMMR在接受FOLFOX cetuximab PETACC8andNCCTGN0147 III期结肠癌中临床结局的作用3507 分析BRAFV600E和KRASexon2mutationsinMSS在接受FOLFOX cetuximab3期结肠癌辅助化疗 PETACC8andNCCTGN0147 中的预后价值 3505 结直肠癌的综合分子学特征描述揭示 免疫细胞
10、渗透的基因预测因子 免疫构造组成在结直肠癌中具有预后重要性可预测特定免疫浸润成分的结直肠癌的分子学特征还未完全弄清大规模的测序通常使得临床和病理标本缺乏在其他恶性肿瘤中已经发现新抗原可以预测对免疫治疗的反应体细胞突变可潜在生成新的抗原 目的结合新增抗原确定结直肠癌的分子亚型探索新抗原数量 新抗原负荷 与结直肠癌中整体免疫浸润程度之间的相关性在结直肠癌中检验新抗原负荷与特定淋巴细胞反应成分和T细胞子集之间的相关性评估新抗原负荷作为结直肠癌特异性死亡的独立预后因子的地位 方法619个肿瘤标本进行全基因组测序 与正常标本对比 识别肿瘤突变整合体细胞突变和I类HLA型肿瘤以预测高亲和性新抗原将全基因组
11、测序和新抗原结果与病理和生存信息进行整合 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 基线特征 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 高突变肿瘤有更多新抗原 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 结直肠癌中免疫浸润的特征描述 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 新抗原负荷与整体淋巴细胞浸润和特异淋巴细胞反应成分相关 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 30 HLA突变在TIL的肿瘤中富集 GiannakisM etal
12、 2015ASCOAbstract3505 新抗原负荷与记忆T细胞浸润相关 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 新抗原负荷对结直肠癌特异生存有预后意义 单独突变负荷不是结直肠癌特异生存的独立预后因子 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 经过肿瘤分期分层 经过年龄 性别 肿瘤部位和肿瘤级别调整 结论 高度微卫星不稳定性 MSI H 和PoIE突变肿瘤有更多新抗原新抗原负荷与整体淋巴细胞评分 TILs 克罗恩样免疫浸润以及记忆T细胞相关HLA突变富集于TILs的肿瘤新抗原负荷是结直肠癌特异生存的独立预后因子整合癌症样本的全
13、基因组测序和临床病理信息可行 GiannakisM etal 2015ASCOAbstract3505 PETACC8andNO147studydesign PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting AnalysisofDNAmismatchrepairandclinicaloutcomeinstageIIIcoloncancersfrompatientstreatedwithadjuvantFOLFOX cetuximabinthePETACC8andNCCTGN0147adjuvanttrials PresentedByAzizZaanan
14、at2015ASCOAnnualMeeting 在PETACC8和NCCTGN0147中接受辅助FOLFOX 西妥昔单抗治疗III期结肠癌中DNA错配修复和临床结局的分析 ClinicalandPathologicalCharacteristics PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnualMeeting ClinicalandPathologicalCharacteristics PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnualMeeting Disease freesurvivalaccordingtoMMRstatus MVmod
15、el PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnualMeeting OverallsurvivalaccordingtoMMRstatus MVmodel PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnualMeeting DFSaccordingtoMMRstatus Subgroupanalyses PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnualMeeting OSaccordingtoMMRstatus Subgroupanalyses PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnual
16、Meeting Disease freesurvivalinMSIpatients MVmodel sporadicversusfamilialsubtypes PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnualMeeting OverallsurvivalinMSIpatients MVmodel sporadicversusfamilialsubtypes PresentedByAzizZaananat2015ASCOAnnualMeeting 结论 在这个大样本的III期结肠癌 接受辅助FOLFOX 西妥昔单抗治疗合并分析中 在所有人群中 MSI不是明显预后不良因素 在接受FOLFOX人群中 MSI是DFS和OS的预后良好因素在MSI患者中 散发性患者的预后差于家族性患者需要进一步研究了解西妥昔单抗可能削弱MSI预后影响的原因 PrognosticvalueofBRAFV600EandKRASexon2mutationsinmicrostatellitestable stageIIIcoloncancerpatientstreatedwithadjuvan
