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1、超低剂量地西他滨为基础的表观遗传学 在难治及复发性卵巢癌的临床实践 解放军总医院妇产科解放军总医院妇产科 孟元光孟元光 肿瘤与表观遗传学 1 表观遗传学 DNA甲基化 2 DNA去甲基化药物 地西他滨 3 3 超低剂量地西他滨在难治复发性卵巢癌中的临床应用 4 4 5 目录 卵巢癌治疗现状 研究背景研究背景 卵巢癌流行病学概况 卵巢癌75 患者确诊时即为进展期肿瘤 FIGO 分期 IIB IV 5年存 活率低于25 理想的卵巢癌肿瘤细胞减灭术配合规范性化疗 3年复发率仍高达70 研究显示5 12月内复发 铂类反应率为27 13 24月复发为33 2年后 复发为59 因此 铂类耐药或抵抗是主要的
2、致死原因 国际上目前对复发性卵巢癌的研究主要是现有化疗药物的重新组合 改变治疗周期或联合靶向药物治疗 但对卵巢癌患者的预后无明显改善 肿瘤发生与表观遗传学 癌基因激活 抑癌基因失活 治疗抵抗增加 目前在肿瘤中研究最多的是抑癌基因启动子区域的过度甲基化 而这种 高甲基化并不存在于正常组织或细胞 甲基化可作为肿瘤癌变的生物学标志 在肿瘤中发现异常甲基化的基因数量正在快速的增加 这些表观遗传学改变发生在绝大多数人类肿瘤和所有的信号通路 Bert Vogelstein et al Science 2013 表观遗传学成为治疗肿瘤的可能 表观遗 传学 DNA 甲基化 组蛋白乙 酰化 染色质 重组 表观遗
3、传调控基因表达 但不改变DNA的序列 又能 够通过细胞分裂而向下遗传 组蛋白甲基 化 1948年 R D Hotchkiss报道了DNA的cytosine的5 位可以被甲基化 在甲基转移酶的催化下 DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加 甲基 形成5 甲基胞嘧啶 可导致基因的失活 DNA甲基化 Herman and Baylin NEJM 2003 高甲基化是抑癌基因失活的原因之一 在正常细胞中 位于抑癌基因启动子区域的CpG岛处于低水平或未甲基化状态 此时抑癌基因处于正常的开放状态 抑癌基因不断表达抑制肿瘤的发生 在肿瘤细胞中 该区域的CpG岛被高度甲基化 染色质构象发生改变 抑 癌基
4、因的表达被关闭 从而导致细胞进入细胞周期 凋亡丧失 DNA修复 缺陷 血管生成以及细胞粘附功能缺失等 最终导致肿瘤发生 Herman and Baylin NEJM 2003 Esteller M Nat Rev Genet 2007 人类肿瘤中CpG区域因高甲基化的沉默基因 基因功能位置肿瘤类型结果 MLH1DNA错配修复3p21 3 结肠癌 子宫内膜癌 胃癌 移码突变 BRCA1DNA修复 转录作用17q21乳腺癌 卵巢癌双链断裂 p16INK4a周期素依赖性蛋白激酶抑制剂9p21多种类型进入细胞周期 p14ARFMDM2阻断剂9p21结肠癌 胃癌 肾癌p53退化 p15INK4b周期素依
5、赖性蛋白激酶抑制剂9p21白血病进入细胞周期 O6 MGMT甲基鸟嘌呤DNA修复10q26多种类型突变 化学敏感性 GSTP1谷胱甘肽配体11q13 前列腺癌 乳腺癌 肾 癌 加合物积累 p73p53同系物1p36淋巴瘤未知 LKB1 STK11丝氨酸 苏氨酸激酶19p13 3结肠癌 乳腺癌 肺癌未知 ER雌激素受体6q25 1乳腺癌激素不敏感 PR 孕酮受体11q22乳腺癌激素不敏感 AR雄性激素受体Xq11前列腺癌激素不敏感 Esteller M Nat Rev Genet 2007 人类肿瘤中CpG区域因高甲基化的沉默基因 基因功能位置肿瘤类型结果 PRLR催乳素受体5p13 p12乳腺
6、癌激素不敏感 TSHR甲状腺激素受体14q31甲状腺癌激素不敏感 RAR 2视黄酸受体 23p24结肠癌 肺癌 头颈癌维他命不敏感 CRBP1视黄醇结合蛋白3q21 q22结肠癌 胃癌 淋巴瘤维他命不敏感 RASSF1A Ras效应器同系物3p21 3多种类型未知 NORE1ARas效应器同系物1q32肺癌未知 VHL泛素连接酶组件3p25肾癌 血管母细胞瘤缺氧反应丧失 Rb细胞周期抑制剂13q14成视网膜细胞瘤进入细胞周期 THBS 1 血小板反应蛋白 抗血管生成 素 15q15神经胶质瘤新血管形成 CDH1E 钙粘附素 细胞粘着16q22 1乳腺癌 胃癌 淋巴瘤播散 CDH13H 钙粘附素
7、 细胞粘着16q24乳腺癌 肺癌播散 DNA去甲基化临床应用药物 5 aza cytidine 5 aza 2 deoxy cytidine u作用于S期的细胞 uDNA谱系作用 u缺乏特异的靶标 去甲基化程度与药物剂量有关 Borthakur G Leuk Lymphoma 2008 首次 合成 1981 耐药急性白血病 1964 19902006 欧洲EMEA 美 国FDA批准 MDS适应症 2008 机制研究 CFDA批准MDS 适应症 2000 FDA批准III期试验 美国D0007 欧洲EORTC 19932012 25mg上市 2015 10mg上市 地西他滨 中文名称 地西他滨
8、英文名称 Decitabine DAC 化学名称 5 氮杂 2 脱氧胞嘧啶核苷 天然 2 脱氧胞苷类似物 地西他滨结构式 首次 治疗MDS Zagonel V et al Leukemia 1993 7 30 35 地西他滨去甲基化模式图 A DNA甲基转移酶 Dnmt 与6位C形成共价键 在携带甲基的S 腺苷甲硫氨酸 SAM 存 在时 Dnmt催化5位C脱氢 替换为一个甲基 这使Dnmt顺势从残基脱离 B 5位C被N取代后 甲基无法替换 导致Dnmt与6位C形成的共价键无法断裂 从而使Dnmt 包裹进DNA中 酶失活 产生去甲基化作用 Ghoshal K Bai S Drugs Today
9、Barc 2007 43 6 395 422 胞嘧啶被甲 基化模式图 地西他滨取代 胞嘧啶之后 地西他滨药代动力学特征 l可透过血脑屏障 在3个小时后 兔子脑脊液中大约有1 4的血药浓度 而 在狗脑脊液中 大约有3 5的血药浓度 Guy G Chabot Cancer Research 1983 43 592 597 提出设想 1 肿瘤的发生发展与抑癌基因的失活相关 2 高甲基化是导致抑癌基因的失活的原因之一 3 低剂量地西他滨可发挥去甲基化作用 4 应用地西他滨单药 联合其他方案 通过发挥地 西他滨的去甲基化作用机制 恢复抑癌基因的表 达 用于晚期 难治 复发实体肿瘤的治疗 15 地西他滨单
10、药治疗实体瘤临床应用 肿瘤类型治疗方案 总剂量 mg m2 患者数 N 结果 反应及病情 稳定率 年份 转移实体瘤 连续3天注射DAC 20 40 mg m2 天 28天为 一个周期 60 12019PD 14 140 2003 实体瘤 卵巢癌 肾 癌 乳腺癌 结肠 癌 连续7天注射DAC 2 mg m2 天 28天为一个 周期 1411SD 2 9 PD 7 922 2005 实体瘤 肺癌 食管 癌 胸膜瘤 连续3天注射DAC 20 30 mg m2 天 35天为 一个周期 60 9035 SD 13 28 PD 15 28 46 2006 实体瘤和淋巴瘤 连续5或10天注射1小时 DAC
11、2 5 20 mg m2 天 25 10031PR 1 28 SD 17 2864 2009 Jing Nie Cancer Letters 2014 354 12 20 用药方案 地西他滨单药 剂量2 0mg m2连续7天 间隔28天重复 入组患者 11例复发或转移性肾癌 卵巢癌 结肠癌 原发灶未知腺 癌 胃肠道肿瘤 头颈部鳞状细胞癌 单药地西他滨治疗实体瘤反应及病情稳定率22 W E Samlowski S A J Clin Oncol 23 2005 3897 3905 黑色素瘤抗原 1 启动子甲基化水平降低 Q PCR证实所有患者在接受超低剂量地西他滨治疗后 MAGE 1启 动子甲基化
12、水平降低 18 地西他滨联合治疗实体瘤临床应用 肿瘤类型治疗方案 总剂量 mg m2 患者数结果 反应及病情 稳定率 年份 晚期宫颈癌 先注射DAC50mg m2 天 后用顺铂30g m2 共3天 21天为一个 周期 15025 PR 8 21 SD 5 21 PD 8 21 62 2002 实体瘤 结肠癌 乳 腺癌 卵巢癌 黑素 瘤 肉瘤 胆囊癌 胸膜间皮瘤 第1天注射6小时DAC 90mg m2 第8天注射 卡铂 28天为一个周 期 9035 PR 1 10 SD 3 10 PD 6 10 40 2007 儿童难治性实体瘤 神经母细胞瘤 横纹 肌肉瘤 骨肉瘤 连续7天注射1小时 DAC 2
13、 5 20 mg m2 接 着在第7天用阿霉素 45mg m2和环磷酰胺 1g m2 35 7021SD 7 21 PD 14 2133 2010 Jing Nie Cancer Letters 2014 354 12 20 地西他滨联合治疗实体瘤临床应用 肿瘤类型治疗方案 总剂量 mg m2 患者数结果 反应及病情 稳定率 年份 对铂类耐药的卵巢 癌 连续用5天的DAC 10或 20mg m2后在第8天用 卡铂 28天为一个周期 50 10010 CR 1 10 SD 6 10 PD 3 10 70 2010 晚期实体瘤和非霍 奇金淋巴瘤 第1 5天用DAC10或 20mg m2 第6 12
14、天每 天两次伏立诺他200mg 28天为一个周期 5043 SD 11 38 PD 27 38 29 2011 对铂类耐药的卵巢 癌 连续用5天DAC 10mg m2后在第8天用 卡铂 28天为一个周期 5017 CR 1 17 PR 5 17 SD 6 17 PD 5 17 70 2012 Jing Nie Cancer Letters 2014 354 12 20 地西他滨联合治疗实体瘤临床研究 肿瘤类型治疗方案 总剂量 mg m2 患者数结果反应及病情稳定率年份 wt KRAS转移性结直 肠癌 第1天和第15天用DAC 45mg m2 第8天和第22天用表皮生长因子受 体抗体6mg kg
15、 28天为一个周期 9020 PR 2 20 SD 10 20 PD 8 20 60 2013 非小细胞性肺癌 10天内逐渐增加DAC剂量 5 15 mg m2 同时在第5 21天用丙 戊酸 10 20mg kg 天 28天 为一个周期 50 1008 SD 1 8 PD 7 8 13 2013 Jing Nie Cancer Letters 2014 354 12 20 入排及用药方案 入组 u铂耐药卵巢上皮癌 u 18岁 ECOG 0 1 预测生存期 3个月 uCA125均超过正常值两倍以上 排除 u 脑转移历史 u 铂类药物过敏 u 不受控制的医疗问题 u 2级或2级以上的神经病变 Fa
16、ng F Balch C Cancer 2010 116 17 4043 4053 用药方案 u地西他滨 10mg m2 静脉注射 连 用5天 QD u卡铂 AUC 5 第8天 u28天为一个周期 继续使用直至疾 病进展或无法耐受的毒性 Matei D Cancer research 2012 72 9 2197 2205 结果 u5例患者获得PR 6例患者最佳状态SD持续3个月以上 临床获益率70 12 17 SD PR CR u5例患者第一次评估出现PD u6个疗程后 9例患者仍未出现疾病进展 u中位 PFS 是 10 2个月 中位 OS 是 13 8个月 不良反应 u最常见的不良反应是恶心 n 10 便秘 n 7 过敏反应 n 6 中性 粒细胞减少 疲劳 贫血 5例 u大多数是1 2级不良反应 u3 4级不良反应包括中性粒细胞减 少 n 4 和血小板减少症 n 2 恶心 便秘 过敏反应 中性粒细胞减少 疲劳 血红蛋白 厌食症 腹泻 呕吐 血小板 头晕 发烧 发热性嗜中性球减少症 地西他滨引起的低甲基化逆转铂类耐药 u 地西他滨联合化疗药物治疗铂耐药复发卵巢癌效果令人 满意 70
