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1、肿瘤生物治疗及在临床肿瘤肿瘤生物治疗及在临床肿瘤 治疗中的应用治疗中的应用 中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心 夏建川夏建川 肿瘤生物治疗的概念肿瘤生物治疗的概念 肿瘤生物治疗主要通过机体的免疫机制或生物制剂的作肿瘤生物治疗主要通过机体的免疫机制或生物制剂的作 用以调节机体自身的生物学反应用以调节机体自身的生物学反应 从而达到治疗肿瘤的目的从而达到治疗肿瘤的目的 它主要包括肿瘤的 它主要包括肿瘤的基因治疗 免疫治疗和免疫基因治疗 基因治疗 免疫治疗和免疫基因治疗 近年来 生物分子靶向药物也纳入生物治疗的范畴 随着分近年来 生物分子靶向药物也纳入生物治疗的范畴 随着分 子生物学 肿瘤学和免
2、疫学的发展 肿瘤的生物治疗已成为子生物学 肿瘤学和免疫学的发展 肿瘤的生物治疗已成为 继手术 放疗 化疗后的第四种肿瘤治疗模式 在临床上已继手术 放疗 化疗后的第四种肿瘤治疗模式 在临床上已 显示出良好的应用前景 显示出良好的应用前景 一 基因治疗 基因治疗 gene therapy 应用分子生物学的技术向有功能 缺陷的细胞补充相应功能基因 以纠正或补偿其基因缺陷 从而 达到治疗的目的 对象 体细胞 生殖细胞 基因治疗被认为是多种重要疾病 包括肿瘤治疗的希望所在 1990 Ashanti de Silva USA 1999 Jesse Gelsinger USA 2000 Alain Fisc
3、her France 2003 Adrian Thrasher UK Jesse Gelsinger 1999 Ashanti de Silva 1990 Alain Fischer 2003 一 基因治疗的曲折发展 2003 Adrian Thrasher 1990 Fresh Anderson 1969 Concept of gene therapy 1999年美国 Univ of Pennsylvania 一例患者在 接受腺病毒介导的基因治疗过程中死亡 2002 2003年法国Necker Enfants儿童医院11例 SCID患者接受了逆转录病毒介导的基因治疗 其中3例治愈后出现白血病
4、样症状 Jesse Gelsinger 1999 Ashanti de Silva 1990 Alain Fischer 2003 基因治疗遭遇的挫折 Nature 2003 January 421 305 Nature Biotechnology 2003 Febuary vol 21 121 The Cause of Leukemia Insertion of activating retrovirus vector in Pro oncogene LOM2 Locus EX 1 Patient 5 Integration Patient 4 Integration MFG CMFG C
5、EX 2EX 6 LOM2 全世界基因治疗临床试验共1714项 USA UA Austr alia Germany 二 Strategy of Gene Therapy To transfer a repair gene into a patient the researchers must go through several steps n They must isolate the disease related gene n It must be packaged in a vector usually a disabled virus that cannot reproduce an
6、d cause disease but that can act like a delivery truck to transport the gene inside the patient cells n Once inside the body s cells the new gene can begin to function and restore health 基因治疗的必要条件 1 发病机制在DNA水平上已经清楚 2 要转移的基因已经克隆分离 其表达产物有 详尽的了解 3 该基因正常表达的组织可在体外进行遗传操 作 理想的基因治疗还必须 1 外源基因可有效导入靶细胞 2 外源基因能
7、在靶细胞中长期稳定存留 3 导入基因能适量表达 4 导入基因的方法及载体对宿主细胞安全无害 腺病毒模式图 利用第2代腺病毒载体 E1区和部分E3区缺失 E2A部分修饰 将人内皮抑素基因 human endostatin gene 的表达盒 插入E1区 构建新型 重组人内皮抑素腺病毒 构建新型重组人内皮抑素腺病毒 Fundamentals of Gene Therapy The Gene Therapy of Severe Combine Immune Deficiency SCID 三 肿瘤基因治疗的研究策略 1 抗肿瘤细胞因子基因治疗 通过将抗肿瘤细胞因子基因转入肿瘤细胞或 机体特定细胞使其
8、持续高效分泌这种细胞因子 以达到杀瘤目的的疗法 如肿瘤坏死因子 2 修正肿瘤相关基因的功能 1 恢复抑癌基因的功 能 最具代表性的肿瘤 抑制基因为p53基因 现已有腺病毒载体携 带的p53基因治疗 2 纠正癌基因的过度 表达 利用反义RNA 核 酸或肽核酸等反义技术及RNA干涉技术等 特异性地封闭基因 表达的特性 抑制一些癌基因的过度表达 以 达到治疗疾病的目 的 如利用反义癌基因对恶性肿瘤的治疗 3 自杀基因治疗 这类治疗方案的原理是 将编码某种酶的基因 自杀基因 转染到 肿瘤细胞中 这种酶能使某种药物转化为 对细胞有害的物质 使肿瘤细胞DNA不能 复制而死亡 这种药物对正常细胞无毒害 作用
9、 例如 5 氟胞嘧啶系统 4 药物抗性基因转移治疗 增强肿瘤细胞 药物敏感性和提高正常细胞对化疗药物的 耐受性 给肿瘤细胞转入某些药物敏感基 因可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性 相反 耐药基因治疗则是对正常细胞进行 修饰 使其具有比肿瘤细胞更强的对化疗 药物的耐受力 四 基因治疗的载体 基因治疗载体可分两大类 病毒 性载体和非病 毒性载体 1 病毒性载体 逆转录病毒 腺病 毒 腺相关病毒 痘苗病毒 疱疹 病毒等 2 非病毒载体 裸露 阳离 子脂质体 包装颗粒等 NIH FDA AAV Vector is the Most Safe Viral Vector for Gene Therapy 1
10、 Non pathogenic 2 Inhibit replication of pathogenic virus 3 Inhibit oncogenesis 1 没有致病性 AAV 是缺陷型病毒 只能潜伏感 染 不 能自主复制 2 可特异位点整合 AAV 可特异整合于人19 号 染色 体上 从而避免随机整合导致细胞突变的危险 而且 染色体的整合可使转导的基因长期稳定表达 3 免疫源性弱 避免了病毒自身蛋白引起的免疫 反应 4 感染的宿主细胞包括静止细胞和分裂细胞 AAV载体不能插入较大的外源基因 缺少高 效的包 装细胞 制备过程复杂 制备滴度低等缺陷 病毒是一种可利用的基因治疗载体 它们对哺
11、乳动物细 胞的感染效率很高 能在靶细胞中高效表达目的基因 目前 认为腺相关病毒 AAV 是人类基因治疗研究中最理想的病毒 载体之一 它较其他病毒载体有如下的优点 五 肿瘤基因治疗的临床应用 肿瘤基因治疗的策略主要包括 抑癌基因替换治疗 抑制细胞表面生长因子受体基因治疗 抗血管生成基因治疗 其中 以p53抑癌基因替换治疗研究开展的临床 试验最为广泛 目前发现多数恶性实体瘤含有p53的 突变 临床上采用腺病毒转入野生型p53基因可在体 内外抑制含有p53的突变癌细胞的生长 在此基础上 研究者们开展了相关的临床试验 1 重组组人p53腺病毒注射液 今又生 是一种广谱谱抗癌 药药 用于治疗头颈疗头颈
12、部鳞鳞癌等恶恶性肿肿瘤 是经经国家药药品食 品监监督管理局批准的世界首个基因治疗药疗药 物 2 安柯瑞 重组组人5型腺病毒注射液 它利用肿肿瘤细细胞 内P53基因及其通路的变变异 能识别肿识别肿 瘤细细胞并将其杀杀死 适应应症 晚期鼻咽癌 3 恩度 针剂针剂 重组组人血管内皮抑制素注射液 作用机 理是通过过抑制形成血管的内皮细细胞迁移来达到抑制肿肿瘤新 生血管的生成 阻断了肿肿瘤细细胞的营营养供给给 从而达到抑 制肿肿瘤增殖或转转移目的 目前在我国已上市的肿瘤基因治疗药物 二 肿瘤免疫治疗 肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体 的免疫功能或通过生物制剂的作用以调节的
13、免疫功能或通过生物制剂的作用以调节 机体自身的免疫反应机体自身的免疫反应 从而达到治疗肿瘤从而达到治疗肿瘤 的目的 的目的 目前临床上有许多肿瘤免疫治疗的新目前临床上有许多肿瘤免疫治疗的新 观点 临床方法多种多样 一些临床结果观点 临床方法多种多样 一些临床结果 令人振奋 尽管有许多问题仍有待解决 令人振奋 尽管有许多问题仍有待解决 但是可以乐观的认为主动免疫治疗和过继但是可以乐观的认为主动免疫治疗和过继 性细胞免疫治疗将以一种更加有效的方式性细胞免疫治疗将以一种更加有效的方式 来对抗肿瘤 来对抗肿瘤 一 肿瘤免疫理论的建立 肿瘤免疫的概念起源于上世纪初 1909年 Ehrlich首先提出 免
14、疫系统不仅负责防御 微生物侵犯 而且能从机体内清除改变了 的宿主成分 并提出了细胞免疫直接对抗 肿瘤的概念 此后人们认识到癌细胞是改 变了的宿主成分 上个世纪末 感染性疾病病原的发现和接 种疫苗可以诱导免疫系统产生对抗疾病的 保护效应 对医学研究产生了深远的影响 正是以这些理论和原理为背景 产生了 最初的理论 提出抗肿瘤保护性免疫反应 的存在以及诱导和扩大这种反应的可能性 六十年代经Thomas Burnet和Good等人将该观点系统 化 提出了免疫监视学说 免疫监视学说的中心思想是 免疫系统具有一个十分完备的监视功能 能准确地分 辨 自己 和 非己 的成分 它不仅能清除外界侵入 的各种微生物
15、 排斥同种异体移植物 而且还能消灭机 体内突变的细胞 防止肿瘤的生长 保护机体的健康 每当免疫监视功能由于这种或那种原因被消弱时 便为 肿瘤的发生提供了有利条件 如果机体不具备免疫监视 功能 人类的肿瘤发病率会大大的提高 二 肿瘤免疫治疗的方法 1 细胞因子疗法 IL 2 IFN IL 12 TNF a 2 生物分子靶向药物 1 美罗华 注射液 利妥昔单抗注射液 利妥昔单抗是一种嵌合鼠 人的单克隆抗体 该 抗体与细胞膜的CD20抗原结合 如与B细胞上的 CD20抗原结合 可引发B细胞的溶解反应 适用 于复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型非何杰金氏淋 巴瘤的病人 2 抗人细胞表皮生长因子的单克隆抗体
16、C225 西妥昔单体 cetuximab 为IgG1单克隆抗体 是表皮生长因子受体 EGFR 阻止剂 通过干 扰肿瘤细胞表面的EGFR蛋白质的生长 达到抗 肿瘤的目的 目前用于治疗晚期结肠癌 3 抗血管内皮生长因子 VEGF 配体的单克隆抗体 Avastin 研究发現VEGF在多种肿瘤 如脑瘤 肺癌 乳癌 消化道 肿瘤及泌尿道肿瘤等均有过度表达 Avastin通过抑制VEGF的 生物学活性 减少肿瘤新血管的形成 从而抑制肿瘤的生长和 转移 适用于联合以5 FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结 直肠癌 4 表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 Iressa 药名吉非替尼 是一种选择性表皮生长因子受体 EGFR 酪 氨酸激酶抑制剂 该酶通常表达于上皮细胞来源的实体瘤 适合于接受化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 5 表皮生长因子受体 EGFR 抑制剂特罗凯 Tarceva 它也是一种EGFR酪氨酸激酶结构磷酸化的阻断剂 研究显示 40 85 的非小細胞肺癌患者的EGFR呈阳性 Tarceva的作用 机理与Iressa相似 都是抑制在肿瘤细胞中过度表达的EGFR酪 氨酸激酶結構的活性
